博十年，向愈行 ｜ 姚文秀教授：CROWN 研究7年 PFS 背后，洛拉替尼如何从源头预防耐药并推动 ALK 阳性 NSCLC 迈向真正的「慢病化管理」？

       当地时间 5 月 29 日至 6 月 2 日，2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥举行。本次大会上，洛拉替尼 CROWN 研究公布的 7 年随访数据引发广泛关注——中位无进展生存期（PFS）已超过 84 个月且仍未达到，7 年 PFS 率高达 55%[1,2]。这一前所未有的长生存结果，不仅再次刷新了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）乃至转移性实体瘤领域单药靶向治疗的最长 PFS 纪录，也进一步树立了肿瘤精准治疗的新里程碑。

而在这一超长 PFS 背后，更值得临床深入思考的问题是：洛拉替尼为何能够实现如此持久的疾病控制？从目前研究证据来看，预防耐药或许正是其中的核心原因之一。凭借广谱抗 ALK 突变能力，洛拉替尼能够有效预防 ALK 靶内耐药的发生，从而为长期疾病控制奠定基础。

在此背景下，「丁香园肿瘤时间」特邀四川省肿瘤医院姚文秀教授，结合 CROWN 研究 7 年随访数据，深入解析洛拉替尼主动预防耐药的机制优势，以及其对 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗格局带来的深远影响。

7 年 PFS 重塑疗效认知：CROWN 研究重新定义 ALK 阳性 NSCLC 生存边界

在 ALK 阳性晚期 NSCLC 一线治疗领域，ALK-TKI 的发展历程，本质上也是不断延长疾病控制时间、持续优化长期管理策略的过程。第一代 ALK-TKI 克唑替尼首次实现了相较化疗的显著 PFS 获益，开启了 ALK 阳性 NSCLC 的精准治疗时代[3]；随后，第二代 ALK-TKI进一步将中位 PFS 提升至 25～35 个月，推动患者长期生存获益持续改善[4,5]。然而，患者中位 PFS 始终未能突破 4 年大关[6]，提示长期疾病控制仍存在进一步提升空间。

本次 ASCO 大会上公布的 CROWN 研究 7 年随访结果，将 ALK 阳性 NSCLC 长期疾病控制推向了新的高度。数据显示，洛拉替尼一线治疗的中位 PFS 仍未达到，7 年 PFS 率高达 55%；同时，治疗前 2 年未发生 PFS 事件的患者，其 7 年不进展概率为 79%，提示疾病已逐渐进入长期稳定的「平台期」[1]。此前多模型预测也显示，洛拉替尼一线治疗的最终中位 PFS 有望达到近 10 年[7]。这意味着，相当比例的患者在接受一线洛拉替尼单药治疗后，可以实现持续超过 7 年、10 年乃至更长的疾病稳定状态。这一结果不仅显著拓展了 ALK 阳性 NSCLC 的生存边界，也推动 ALK 阳性 NSCLC 真正迈向慢病化管理阶段。

那么，洛拉替尼为何能够实现如此持久的 PFS 获益？究其原因，根源在于其独特大环酰胺结构所带来的易穿越、广覆盖、强抑制等机制优势转换的临床获益：预防脑转移、预防ALK靶点内耐药、持续深度缓解。三重机制协同作用，共同构筑了长期疾病控制的坚实基础。

首先，凭借小分子量、高脂溶性以及较小的 P-糖蛋白（P-gp）/乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排作用，洛拉替尼可高效穿透血脑屏障进入中枢神经系统（CNS）。本次 7 年随访显示，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到，颅内进展风险降低 94%（HR = 0.06），且治疗 30 个月后未再出现任何新的颅内进展。对于基线无脑转移患者，洛拉替尼使颅内进展风险降低 96%（HR = 0.04），7 年时预防脑转移发生的概率达到 96%，且治疗 16 个月后未再出现新的颅内进展事件[1]。这意味着，洛拉替尼不仅能够治疗既往已发生的脑转移，更能够主动预防脑转移，为长期 PFS 提供重要保障。

同时，大环酰胺结构几乎完全进入 ALK 激酶域的 ATP 结合口袋中心，形成深入、广泛且牢固的结合，且其IC50＜ 0.07 nM，能够强效抑制 ALK 激酶，驱动肿瘤快速、深度缓解。对于晚期患者而言，深度缓解不仅意味着肿瘤负荷下降，也意味着后续耐药克隆演化的「土壤」可能被进一步压缩，为长期疾病控制奠定早期基础。这也在 CROWN 研究 7 年数据中得到了印证：洛拉替尼组客观缓解率（ORR）达 81%，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到[1]。

更关键的是，洛拉替尼紧凑大环酰胺结构受空间位阻影响更小，具备更广泛的抗 ALK 突变谱，对包括 G1202R、G1269A 在内的绝大多数 ALK 耐药突变仍保持强效抑制活性。结构层面的「广覆盖」与「强结合」，使洛拉替尼能够持续、强效抑制几乎所有 ALK 二次突变，从源头延缓 ALK 靶内耐药的发生。

从「耐药后被动应对」到「早期主动预防耐药」：ALK 阳性 NSCLC 治疗逻辑正在改变

尽管二代 ALK-TKI 已显著改善了 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者预后，但长期疾病控制仍面临挑战。其中一个重要原因在于：一代及二代 ALK-TKI 抗 ALK 突变谱相对有限，在持续治疗压力下，肿瘤细胞会不断筛选出耐药克隆，ALK 激酶域二次突变逐渐积累，并可能进一步演化形成更加复杂的复合突变。

研究发现，在一代/二代TKI到三代TKI的序贯策略下，复合突变的发生率可达 30%[8]。这些复合突变往往以G1202R或I1171N为基础，对包括洛拉替尼在内的所有已获批ALK-TKI 均产生高度耐药，并导致后续治疗获益急剧下降。

与此同时，传统「后线补救」策略在真实世界中的可行性也存在明显局限。真实世界研究数据显示，44%的患者使用二代 ALK-TKI 一线治疗的患者可能没有机会接受二线治疗[9]。这意味着，临床不能理想化地假设每位患者都能按照预设路径完成「2+3」的序贯治疗。

因此，ALK 阳性 NSCLC 的治疗理念正在发生转变——相比「耐药后如何应对」，临床如今更应关注「如何在一线阶段主动预防耐药」。而洛拉替尼的独特价值，恰恰在于其能够通过强效、广谱的 ALK 抑制作用，延缓甚至阻断 ALK 靶内耐药克隆演化。这也在 CROWN 研究循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析中得到了验证。CROWN 研究 7 年随访时，一线使用洛拉替尼的患者仍未检测到新的 ALK 激酶域单靶点突变或复合突变[1]。同样，一项单中心真实世界队列研究也发现，在接受洛拉替尼一线治疗且治疗前和耐药性后均完成二代测序（NGS）检测的患者中，中位随访 12.7 个月时，尚未发现 ALK 靶内二次耐药[10]。这些结果共同提示，洛拉替尼或可从源头预防 ALK 靶内耐药的发生，从而改善患者长期临床结局。

这些证据也进一步提示，「一线只有一次机会」，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者而言，早期主动预防 ALK 靶内耐药，可能比耐药后的被动应对更为关键。此外，即使洛拉替尼治疗后出现疾病进展，序贯治疗策略依然多样，且治疗方案临床可及，仍可为患者带来生存获益。CROWN研究显示，一线洛拉替尼进展后，61%患者选择序贯ALK-TKI，另有39%的患者序贯化疗/免疫治疗/抗血管治疗。其中，针对性地使用ALK-TKI仍能为患者带来一年左右的获益[中位持续治疗时间（DOT）为12.5个月][11]。

一线决策权重前移：「好药先用」正在成为争取长期获益的重要策略

随着7年PFS数据的公布，ALK阳性NSCLC正式进入真正意义上的慢病化管理阶段。在洛拉替尼一线治疗下，55%的患者在7年时仍未进展，中位 PFS 已超过 7 年并有望达到 10 年[1,2,7]。这一结果在晚期实体瘤领域具有里程碑意义，也使一线决策的重要性被前所未有地放大。

在这一背景下，传统序贯治疗模式所强调的「逐步优化」理念也正在受到挑战。越来越多证据提示：一线阶段建立的生存优势，往往难以在后续治疗中被完全弥补。一线即采用三代TKI能够在患者体能状态较佳、肿瘤负荷较低的阶段，从源头预防 ALK 靶点内耐药的发生，从而延缓甚至改变疾病进展的时间与形式，帮助患者获得长达近10年的长期、稳定的疾病控制。2025 年世界肺癌大会发布的一项模型研究显示：以二代 TKI 为起点的「2+3」序贯模式，累积 PFS 约为 7.4 年；而一线直接使用洛拉替尼的「3+2」模式，其累积 PFS 最长可达 12.3 年，较前者延长约 5 年[12]。

这一治疗理念的变化，也与患者真实需求高度契合。韩宝惠教授团队在 2025 年 ASCO 大会上公布的一项患者偏好研究显示，对于 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者而言，最看重的是延长PFS，其次是降低脑转移风险，而治疗相关副作用则位列其后，且患者愿意承受相应程度的副作用以换取生存期的延长[13]。

当然，追求更长生存并不意味着忽视安全性。事实上，每一种 ALK-TKI 都具有其特定的不良反应谱。对于洛拉替尼而言，高脂血症、中枢神经系统反应等不良反应较为常见，但绝大多数均可控、可管理。CROWN 研究 7 年随访数据显示，洛拉替尼整体安全性特征与既往分析结果保持一致，未发现新的安全性信号；治疗相关不良事件导致永久停药的患者比例仅为 5%，与 5 年随访结果保持一致[1,2,14]，进一步验证了其长期治疗的可管理性。

在临床实践中，四川省肿瘤医院已建立不良反应门诊及多学科诊疗（MDT）平台。通过规范监测、规律随访和多学科协作，为患者不良反应管理提供支持。对于洛拉替尼治疗过程中常见的不良反应，绝大多数均可通过及时干预和规范管理得到有效控制，从而帮助患者维持长期治疗，并获得更高质量的长生存。

结语

随着 CROWN 研究 7 年随访数据公布，ALK 阳性 NSCLC 正加速迈向慢病化管理新时代。洛拉替尼通过预防脑转移、延缓耐药发生和实现持续深度缓解，为患者带来了前所未有的长期生存获益，也推动疾病管理从「被动应对」迈向「主动预防」。越来越多证据表明，一线治疗正在决定患者未来数年乃至十余年的生存结局，「好药先用」正逐步成为优化长期获益的重要策略。未来，随着长期随访证据不断成熟和临床管理经验持续积累，洛拉替尼有望帮助更多患者实现更长久、更高质量的生存，并为提升我国肺癌患者整体生存水平、助力《「健康中国2030」规划纲要》目标实现贡献力量。

临床关注问题 Q & A

Q1：ALK 阳性 NSCLC 一线治疗选择会考虑哪些因素？

 

 

姚文秀教授

2025 年 ASCO 大会公布的患者偏好研究显示，ALK 阳性 NSCLC 患者最看重的是 PFS，其次是降低脑转移风险，并愿意承受相应程度的副作用以换取生存期的延长。从这一点来看，洛拉替尼与患者需求高度契合[13]。CROWN 研究 7 年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗的 7 年 PFS 率达到 55%，中位 PFS 已超过 84 个月且仍未达到，同时还能提供持久的颅内保护[1,2]。安全性方面，鉴于每种 ALK-TKI 都有不同的不良反应谱，因此临床还需要结合患者自身情况、随访规律性等因素，与患者充分沟通后共同制定一线治疗方案。

Q2：洛拉替尼为什么能实现长期疾病控制？

 

 

姚文秀教授

洛拉替尼的独特大环酰胺结构带来三重机制优势：1. 强效结合ALK激酶域，驱动肿瘤深度缓解，压缩耐药克隆生长空间；2. 广谱覆盖绝大多数ALK耐药突变，从源头延缓靶内耐药发生；3. 小分子高脂溶性，可高效穿透血脑屏障，主动预防脑转移，三重机制协同实现长期疾病控制。

Q3：ALK 阳性 NSCLC 脑转移需要「预防先行」吗？

 

 

姚文秀教授

ALK 阳性 NSCLC 是脑转移高风险人群，而脑转移一旦发生，不仅会影响患者预后和生活质量，还会增加后续治疗的复杂性。既往研究显示，即使接受二代 ALK-TKI 一线治疗，基线无脑转移患者 5 年内仍有约 20% 会发生颅内进展；治疗中新发脑转移患者的死亡风险是未发生脑转移患者的约 3 倍[15,16]。因此，对于 ALK 阳性 NSCLC 而言，脑转移防控应尽可能前移。洛拉替尼具有优异的血脑屏障穿透能力，CROWN 研究 7 年随访数据显示，其可将颅内进展风险降低 94%，且亚洲基线无脑转移患者 7 年0% 脑转移[1,2]。这些结果表明，对于 ALK 阳性 NSCLC 患者而言，「预防先行」不仅必要，而且完全可行。

 

 

姚文秀 教授

四川省肿瘤医院肿瘤内科主任医师

肿瘤内科党总支书记，主持肿瘤内科工作（行政主任）

肿瘤学博士，电子科技大学及成都医学院研究生导师

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员；

国家疼痛质控中心难治性癌痛专家委员会委员；CRPC 难治性癌痛学组委员

CSWOG 肺癌专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会委员

四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会主任委员

四川省抗癌协会肿瘤疼痛学第一届专委会主任委员

南方肿瘤临床研究协会常委

四川省免疫协会常务理事

四川省女医师协会肿瘤治疗专委会副主任委员

四川省肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

四川省医学会流行病学专委会副主任委员

四川省有突出贡献优秀专家

四川省国际医学交流促进会 MDT 专委会副会长

四川省卫健委学术技术带头人

《肿瘤预防与治疗》杂志编委

参考文献：

[1]Tony S.K. Mok, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first line treatment for advanced ALK+ non-small cellung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO. Abstract 8502.

[2]Shaw AT, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. Ann Oncol. 2026 May 29:S0923-7534(26)00876-8.

[3]Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177.

[4]Camidge DR, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1233-1243. 

[5]Horn L, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625.

[6]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 283-297.

[7]Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[8]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343. 

[9]Bauman JR, et al. Real-world treatment sequencing and effectiveness of second- and third-generation ALK tyrosine kinase inhibitors for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024;195:107919. 

[10]Wu L, Liu J, Zou Z, et al. Efficacy and safety of lorlatinib in first-line and subsequent-line treatments for patients with ALK-positive non-small cell lung cancer: a single-center real-world study in China. Transl Lung Cancer Res. 2026 Jan 31;15(1):5.

[11]T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC. 2024 WCLC. Abstract MA06.07.

[12]H. Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[13]Han B, Shao J, Tian P, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. 2025 ASCO.11103. 

[14]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[15]Uprety D, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK + metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer 2025;201:108436.

[16]Liu G, et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2026 Feb;212:108858.