实例守护｜起死回生，强效逆转——洛拉替尼助力ALK阳性NSCLC危重患者重获新生

       洛拉替尼以快速、深度的颅内应答，三度改写生死结局，从命悬一线到转危为安，从重症监护到回归社会，创造了ALK阳性NSCLC危重患者“起死回生”的奇迹。

脑转移是ALK阳性NSCLC全程管理中最为棘手的挑战。当病灶累及脑干、小脑或合并脑膜转移时，患者病情可在短期内急剧恶化，传统治疗手段往往难以迅速控制。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，凭借独特的大环酰胺结构，发挥强效的血脑屏障穿透能力，为危重脑转移患者的救治提供了新的选择。

本文分享三例ALK阳性NSCLC危重脑转移患者的救治经过。他们均在生命垂危之际，经洛拉替尼治疗后实现颅内病灶深度缓解，共同见证了洛拉替尼在危重脑转移救治中逆转生死的价值。

病例一：二代耐药，命悬一线——颅内多发转移，持续癫痫进入ICU，鼻饲洛拉替尼5天出院，治疗2个月颅内接近CR

一般信息

患者女性，60岁，确诊肺癌1年余，因头痛，呕吐，肢体乏力1周就诊。既往患有高脂血症，PS评分为2分。

临床诊断

右肺恶性肿瘤合并癌性淋巴管炎、EML4-ALK融合基因阳性、靶向治疗后进展、cTxN0M1c2 IVB期（脑干、大脑、小脑、脑膜多发转移瘤、颈髓多发转移瘤）诊疗经过

一线治疗：2022年9月，患者一线接受恩沙替尼治疗。治疗期间，出现间断恶心呕吐，规律复查CT病情稳定。一线无进展生存期（PFS）为19个月。

2024年5月7日，患者因头痛，头晕，恶心呕吐，伴肢体乏力1周就诊。5月8日，头颅MRI提示：脑干、大脑、小脑、脑膜多发转移瘤，颈髓多发转移瘤。

图1. 患者2024年5月8日颅脑及颈椎MRI

二线治疗：2024年5月9日，患者突发意识障碍、四肢抽搐，反复发作3次，考虑继发性癫痫，对症处理后抽搐无改善，处于癫痫持续状态，紧急转入ICU。启用洛拉替尼鼻饲治疗，同步予以脱水护脑、抗炎减压、营养神经、抗肿瘤、护胃、营养支持、纠正电解质紊乱。

2024年5月14日，患者神志转清，出院回当地继续康复治疗。治疗后2个月，2024年7月复查，脑部MRI提示脑部病灶较前明显减少，大部分消失；颈椎及肺部病灶均较前改善，整体疗效评估为部分缓解（PR）。

图2. 患者脑部MRI，左侧为2024年7月，右侧为2024年12月

2025年8月，复查头颅MRI示侧脑室旁及右侧额叶病灶较前扩大/新发，评估为疾病进展（PD），PFS达14个月。后续采用洛拉替尼联合局部治疗，至今仍在获益中。

大咖点评

专家简介

潘小平 教授

 医学博士，副主任医师，副教授，湖南省中医院（湖南中医药大学第二附属医院）

 中华中医药学会血液病分会委员

 湖南省中医药和中西医结合学会血液病专业委员会委员

 湖南省肝癌多学科诊疗联盟委员

 湖南省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员

 湖南省中医药信息研究会中医经典与临床应用专业委员会常务委员

 中国健康促进与教育协会肛肠分会介入学组委员

 华人放疗协作组（CRTOG）放射免疫IR青委会委员

该病例展示了一例ALK阳性晚期NSCLC患者在一线恩沙替尼治疗19个月后，出现脑干、大脑、小脑、脑膜及颈髓多发转移，癫痫持续状态，病情急剧恶化至需ICU监护的危重状态。此时，传统治疗手段面临明显局限，全脑放疗——患者全身状态无法耐受而难以实施；化疗——患者已出现多器官功能紊乱；为了挽救患者生命，治疗团队需要在极短时间内作出治疗决策，患者处于癫痫持续状态、意识昏迷，无法口服给药，综合评估后，果断选择洛拉替尼鼻饲给药，成为破局的关键起点。

治疗团队之所以选择换用洛拉替尼，具有清晰的决策依据。洛拉替尼具有独特的大环酰胺结构，较小的分子量（＜450），优化的亲脂性，外排作用较小，实现了高达96%的血脑屏障穿透率，能够在中枢神经系统内达到有效治疗浓度，这是其区别于其他ALK-TKI的关键药理学优势[1,2]。在CROWN研究5年随访中，洛拉替尼治疗基线脑转移患者的颅内ORR率高达92%，CR率达72%[3]。患者服药一周后癫痫得到良好控制，意识恢复清醒，治疗不到半个月就可以开始慢慢下床活动了。这一快速的转变，不仅挽救了患者的生命，更给绝望中的患者和家庭带来了生存的希望。2个月后，颅内病灶基本消失，充分印证了洛拉替尼在脑转移中的强效与快速缓解的优势。

值得关注的是，ICU抢救回来后，基于患者有高脂血症，团队在继续洛拉替尼治疗的同时给予同步降脂治疗，并叮嘱患者坚持健康的生活方式。尽管在治疗期间，患者经历了体重增加和中枢神经系统 不良反应，但通过剂量调整、控制摄食量配合运动，后均有所改善。末出现严重不良反应，治疗持续性良好，这对于危重症患者的后续康复至关重要，意味着生存机会的不断叠加。患者在后续病程中出现颅内进展，治疗团队及时采用洛拉替尼联合放疗的策略，至今患者仍在持续获益中。

回顾该病例的完整轨迹，一个值得深思的临床问题是，二代ALK-TKI的“有效”往往是阶段性的，患者一线治疗期间全身病灶控制平稳，但这层“平静”之下，中枢神经系统却悄然失守。这一结局深刻揭示了一个误区，基线无脑转移，并不代表中枢神经系统从此安全。二代TKI在预防脑转移方面的局限，可能使得颅脑成为肿瘤复发的“盲区”。而三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗基线无脑转移患者，5年无颅内进展率高达96%，亚洲人群5年累积脑转移发生率为0%[4]。因此，对于ALK阳性晚期NSCLC，一线直接选用洛拉替尼，或可在疾病早期构建更为坚固的中枢神经系统防线，从源头上降低脑转移危重事件的发生风险。

病例二：绝境重生——辅助治疗停药后多发脑转移，放疗无效病情急转直下，洛拉替尼强效逆转，5天即恢复生活自理，仅半年颅内病灶缩小65%

一般信息

患者男性，58岁，2021年9月因“体检发现右上肺结节1周”就诊。既往史：左肾结石。家族史：父亲因肺癌去世。临床诊断

右肺上叶恶性肿瘤：浸润性腺癌(pT1bN2bM0 IIIA期)，基因检测提示EML4-ALK融合阳性。

诊疗经过

辅助治疗：2021年10月行胸腔镜右上肺叶切除+肺门、纵隔淋巴结清扫术后，患者启动恩沙替尼（225mg QD）辅助靶向治疗。术后规律复查，病情稳定。2024年10月，患者因经济原因停药。停药后不久出现癫痫发作，未予重视。

疾病进展：2025年3月，患者因“头晕伴癫痫发作”就诊。颅脑MRI示：颅内多发转移瘤，最大病灶约40×22mm。胸腹部CT未见新发病灶，全身骨扫描未见骨转移。

2025年3月25日至4月8日，患者接受头部放疗（DT3000cGy/10F）。2025年4月15日，复查颅脑MRI提示：颅内部分病灶较前增大，放疗无效。后续患者出现脑疝、瘫痪状态，生活无法自理，癫痫发作维持每月1-2次。

图3. 患者行头部放疗前后影像学变化

洛拉替尼治疗经过：2025年4月，启用洛拉替尼（100mg QD）靶向治疗。治疗2个月后，2025年6月19日复查头颅MRI：颅内病灶最大径从42mm缩小至27mm，转移瘤数量减少，侧脑室恢复正常形态，精神状态明显改善，恢复正常生活。疗效评价为PR。

图4. 患者接受洛拉替尼治疗前后影像学变化

2025年10月，病灶最大径进一步缩小至15mm，疗效持续PR。

2025年12月，当地医院复查病情稳定，癫痫事件未再发作。至今病情仍处于稳定状态，患者洛拉替尼治疗持续获益中。

大咖点评

专家简介

代传宙 教授

郴州市第一人民医院东院

 胸部肿瘤外科 副主任 副主任医师

 德国波恩大学医院访问学者

 郴州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

 从事普胸外科手术及肺癌全程管理

患者初诊为IIIA期EML4-ALK融合阳性肺腺癌，术后接受恩沙替尼辅助治疗3年，期间病情稳定。2024年10月，患者因经济原因停药。停药后不久后，患者出现癫痫反复发作，但未予重视。直至2025年3月，患者进一步检查颅脑MRI，提示多发脑转移，病灶最大径可达42mm。

随即患者接受了头部放疗，令人遗憾的是，放疗未能控制病灶。一周后，复查显示，患者颅内部分病灶较前增大，提示放疗无效。放疗失败后，患者因多次治疗受挫、失去了治疗信心，明确拒绝继续靶向治疗。随后病情急剧恶化，至2025年4月，进展至脑疝、完全瘫痪、生活无法自理，处于危重状态。据统计[5]，新发脑转移患者中位死亡时间仅为253天，治疗中新发脑转移患者的死亡风险是未发生脑转移患者的2.6倍，患者预后受到严重威胁。面对这一困境，治疗团队与患者进行了充分沟通，帮助患者重新建立了信心，CROWN研究中洛拉替尼治疗基线脑转移患者颅内ORR率达92%，CR率达72%[3]，同时，洛拉替尼已纳入国家医保，可减轻患者的经济负担。患者最终同意尝试洛拉替尼治疗。

洛拉替尼治疗仅5天，患者身体状况快速好转，精神状态佳，可参与娱乐活动。治疗两个月后，患者颅内病灶最大径由42mm缩小至27mm，侧脑室形态恢复正常。治疗6个月后，病灶最大直径进一步缩小至15mm。此外，洛拉替尼治疗4个月后，至今未再发生癫痫事件。

对于本病例，早期干预、及时转换治疗的重要性尤为突出。从辅助治疗停药后的癫痫发作，到确诊脑转移、放疗失败、拒绝治疗、全身瘫痪，仅半年时间病情快速恶化。若能在癫痫初发、脑转移早期及时识别风险、尽早换用洛拉替尼，或可避免病情进展至不可逆的危重状态。同时，中枢神经系统症状的鉴别诊断需高度警惕。本例患者的癫痫源于脑转移，洛拉替尼有效控制颅内病灶后，癫痫则不再反复发作，提示临床面对这类情况需优先排查疾病进展。此外，医患沟通是危重患者治疗的关键一环。放疗失败后的拒绝治疗是患者丧失信心的真实体现，充分、客观的沟通，有助于重建患者治疗信心，为绝境逆转创造可能。

本病例以真实世界实践验证了洛拉替尼在此类危重患者中的挽救效果，当临床救治陷入困境时，洛拉替尼凭借强效入脑、快速起效的核心优势，2个月内逆转颅内病灶，6个月持续缩瘤，帮助患者从完全卧床恢复到生活自理、癫痫消失。该病例也为ALK阳性NSCLC全程管理提供了重要参考，二代TKI治疗期间应加强颅内监测，及早发现脑转移迹象。即便放疗失败、病情危重，也并非终局，洛拉替尼仍可实现快速颅内缓解，给患者带来重生希望。

病例三：快速逆转——二代治疗失败后进入ICU，洛拉替尼联合放疗1个月逆转软脑膜转移，治疗6个月颅内接近CR

一般信息

患者男性，37岁，确诊ALK阳性晚期肺腺癌3年余，2025年7月因“意识模糊”就诊。临床诊断

右肺腺癌伴颈部、肺门、纵隔淋巴结、肺内及多发骨转移（cT4N3M1c ⅣB 期）；EML4-ALK融合阳性；PDL1 TPS12%。

诊疗经过

一线治疗：2022年12月，口服恩沙替尼治疗1月，出现不能耐受的全身皮疹、转氨酶明显升高，停用恩沙替尼，改为阿来替尼治疗。2023年1月，患者行胸部CT示：右下肺门区一处卵圆形软组织密度肿块影（大小为34mm×25mm×39mm），双肺门和纵隔多发淋巴结。扫描区可见斑片、结节状骨质破坏。

二线治疗：2025年7月复查颅脑MRI，确诊软脑膜广泛转移，伴意识模糊、嗜睡、言语障碍、行为异常。患者及其家属拒绝腰椎穿刺，拒绝鞘内注射化疗药物，予以洛拉替尼靶向治疗。2025年7月15日，行全脑姑息放疗，DT30Gy/3Gy/10f。

图5. 患者2025年7月颅脑检查结果

2025年8月26日复查颅脑MRI示：软脑膜广泛增厚强化，较前明显减轻。

2026年1月，复查颅脑MRI，未见明显软脑膜强化，颅内病灶接近CR；复查胸部CT，右下肺门区软组织密度结节，大小约19mm×15mm×14mm，较前明显缩小，全身疗效评估为PR。患者至今仍在治疗中，PFS超10个月。

图6. 患者接受洛拉替尼治疗前后影像学变化

大咖点评

专家简介

陈洁 教授

副主任医师  硕士学位

 宜宾市第二人民医院肿瘤中心主任助理、肺癌医疗组组长

 中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会委员

 中国初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗公益基金专业委员会委员

 四川省医学科技创新研究会肺癌临床研究专委会常务委员

 四川省医学科技创新研究会肿瘤免疫治疗分会委员

 四川省国际医学交流促进会放射治疗与放射生物专业委员会委员

 四川省肿瘤学会肺癌专业委员会委员

 四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

 四川省抗癌协会肿瘤相关血栓疾病专委会委员

 四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会委员

 宜宾市医学会肿瘤专委会青年医师肺癌多学科诊疗学组组长

 宜宾市医学会肿瘤专业委员会第七届委员会常务委员

 宜宾市癌症防治中心肺癌防治工作小组成员

 2018年获四川省医学科技奖（青年奖）三等奖

 作为分中心PI参与多项国际/国内大型临床研究

 作为项目负责人主持省级科研课题1项，市级科研课题1项，开展医院新技术3项

患者为37岁年轻男性，初诊IVB期伴广泛转移，一线恩沙替尼治疗后出现严重皮疹、肝功能异常，严重影响生活质量，遂更换为阿来替尼。2025年5月，患者突发晕厥、短暂意识丧失，颅脑MRI提示脑膜转移待排。

此时，治疗团队建议患者更换为洛拉替尼，但患者选择继续服用阿来替尼。仅一个月后，病情迅速进展，从晕厥到昏迷、从意识模糊到行为异常，最终进入ICU抢救。据统计，脑转移发生后患者中位OS仅6个月，新发脑转移患者中位死亡时间为8.3个月，50%的全因死亡由脑转移诱发，治疗中新发脑转移患者的死亡风险是未发生脑转移者的3倍[5-7]。这些数据表明，脑转移一旦发生，患者的生存时间和生活质量将受到严重威胁，及时有效的干预迫在眉睫。因此，二代TKI治疗期间，应当规律复查颅脑MRI，有助于及时发现脑转移信号，而不是等到广泛脑转移，症状严重才就诊。换言之，若能及早启用洛拉替尼，可有效预防脑转移，也能减少频繁MRI给患者带来的经济与心理负担。

患者后续确诊为软脑膜广泛转移。面对这一危重病情，治疗团队直接启用洛拉替尼联合颅脑放疗。短短1个月，洛拉替尼即逆转了广泛软脑膜转移；治疗6个月后复查，颅内病灶接近CR。患者从卧床昏迷、意识障碍恢复至ECOG 1分、生活自理。这一逆转速度令人印象深刻。

本病例中，患者及家属明确拒绝腰椎穿刺及鞘内化疗，进一步限制了局部治疗的选择。然而，洛拉替尼凭借其强效的血脑屏障穿透能力，在不依赖鞘注的情况下，依然实现了深度颅内缓解。循证数据为这一决策提供了支持：对于颅内进展患者，洛拉替尼在二代ALK-TKI经治人群中的颅内ORR仍可达66.7%，颅内PFS长达24.6个月，能强效穿透血脑屏障、深度控制脑膜病灶，最大程度保护神经功能、改善生活质量[8,9]。

该病例还提示，若在2025年5月首次出现晕厥、脑膜转移迹象时即换用洛拉替尼，或可避免后续昏迷、ICU抢救的危局。在CROWN研究中，亚洲亚组基线无脑转移患者一线使用洛拉替尼5年累计脑转移发生率为0%，亚洲人群5年PFS率达63%[4]。此外，一项模型预测显示，以洛拉替尼为起点的序贯治疗（“3→2”模式），其模型预测的累积PFS最长可达12.3年。以二代TKI为起点的序贯治疗（“2→3”模式），其累积PFS则最长为7.4年，三代TKI一线治疗序贯的PFS获益可延长约5年[10]。可见，好药先用，一线优选洛拉替尼起始布局，患者或可从源头预防脑转移、获得更长、更好的生存。

该病例为临床提供了多重启示。其一，脑膜转移是ALK阳性NSCLC预后较差的转移类型，对药物入脑能力的要求更高，二代TKI不足以应对。其二，当二代TKI治疗后出现进展后，升级至洛拉替尼是更强效的选择。其三，脑膜转移危重、且无法实施鞘内化疗时，洛拉替尼联合放疗仍能实现深度缓解。总的来说，这例患者从昏迷进入ICU到回归正常生活，这一“起死回生”的转变，充分验证了洛拉替尼在ALK阳性脑膜转移危重患者中不可替代的救治价值，值得临床借鉴参考。

总结

三个病例虽然临床表现各异，但在生命垂危之际，均通过及时启用洛拉替尼实现逆转，从命悬一线到转危为安，从重症监护到回归社会。洛拉替尼在三例患者中均扮演了“破局者”的角色。其价值不仅体现在快速逆转意识障碍、清除颅内病灶的疗效上，更体现在多重不利因素叠加时仍能保持治疗连续性与安全性，无论是ICU鼻饲给药，还是拒绝鞘注后的联合放疗策略，洛拉替尼均为临床提供了切实可行的挽救方案。这三个病例也揭示了一个更为关键的临床策略：预防，是脑转移管理中最为主动、最为有效的一环。一线选择洛拉替尼，意味着从疾病起始阶段就为中枢神经系统构筑起一道坚固的防线，将脑转移的发生风险降至最低。让患者从一开始就拥有最坚固的颅内保护屏障，是治疗中值得优先考虑的选择。

参考文献：

[1]Basit S, et al. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Eur J Med Chem. 2017;134:348-356.

[2]Wang L, et al. Safety and efficacy of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in nonsmall cell lung cancer (Review). Oncol Rep. 2021 Jan;45(1):13-28.

[3]Solomon BJ, et al. Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced alk-positive non-small cell lung cancer: 5-year outcomes from the phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.

[4]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[5]L. Bazhenova, et al. The Cumulative Incidence of Brain Metastases in US Medicare Patients with ALK+ mNSCLC Treated with Second-generation ALK TKIs. 2024 WCLC. EP.17A.01.

[6]中国医师协会肿瘤医师分会，等。肺癌脑转移中国治疗指南 (2021 年版). 中华肿瘤杂志，2021, 43 (3):269-281.

[7]Uprety D, et al. Brain metastases and mortality in patients with ALK + metastatic non-small cell lung cancer treated with second-generation ALK tyrosine kinase inhibitors as first-line targeted therapies: An observational cohort study. Lung Cancer. 2025;201:108436.

[8]Pisano C, et al. Management of Oligoprogression in Patients with Metastatic NSCLC Harboring ALK Rearrangements. Cancers (Basel). 2022;14(3):718.

[9]Palma DA, et al. The oligometastatic state - separating truth from wishful thinking. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(9):549-557.

[10]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.