实例守护 | 殊途同归，洛拉替尼助力ALK阳性NSCLC患者重获新生

       洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，以其卓越的全身与颅内疗效，为不同阶段ALK阳性NSCLC患者提供长效、高质量生存新选择。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因突变，约占NSCLC病例的3%-7%[1]。尽管ALK-TKI的应用显著改善了患者预后，但如何进一步提升疗效，尤其是如何更有效地预防和控制脑转移，依然是临床上面临的核心挑战。

洛拉替尼作为新一代强效、高选择性ALK-TKI，其独特的分子结构赋予其广谱抗ALK耐药突变活性和卓越的血脑屏障穿透能力。CROWN研究5年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位无进展生存期（PFS）已突破60个月；亚洲亚组中，基线无脑转移人群随访5年新发脑转移累积发生率为0%[2]，创造了肿瘤靶向治疗领域新的长生存里程碑。

本文分享3例ALK阳性NSCLC患者接受洛拉替尼治疗的经过，涵盖ALK阳性III期NSCLC术后复发、IIIB期靶向治疗及IV期脑转移治疗等不同场景，旨在通过真实世界实践，展现洛拉替尼在不同治疗阶段的应用价值。

病例分享一：ALK阳性III期NSCLC术后复发，洛拉替尼一线治疗获持久深度缓解

一般信息：患者男性，62岁，主诉“肺腺癌术后30月余，复发22月余”。

临床诊断：左肺上叶腺癌伴纵隔淋巴结转移（pT2bN2M0IIIA期）；术后残端复发伴左侧腋窝、纵隔、门-腔间隙、中腹腔肠系膜内淋巴结转移、胸膜多发转移（rT4N2M1c IVb期）；EML4-ALK融合突变。

既往治疗经过：

 2023年5月30日行“VATS（单孔）左肺上叶切除术，淋巴结清扫术，胸膜粘连烙端术，肺修补术”，术后分期pT2bN2M0 IIIA期。

 2023年7月6日基因检测提示：EML4-ALK融合突变（43.5%）、TMB 0.96Muts/Mb MSS型。拟行术后靶向治疗，但由于合并胆管炎，患者在肝胆外科进行胆管炎的治疗，故术后未行抗肿瘤治疗。

 2023年12月，经支气管镜活检及影像学检查，确认为术后复发。

图1. 2023-12-23日PET-CT

洛拉替尼治疗经过：

2023年12月27日，患者开始进行洛拉替尼靶向治疗（100mg po qd）。2025年7月，胸部及腹部增强CT示，肺部、纵隔及左肺门淋巴结病灶持续退缩，疗效评价接近完全缓解（CR）。治疗期间主要不良反应为高胆固醇血症和高甘油三酯血症，经瑞舒伐他汀钙联合非诺贝特治疗后控制良好。截至末次随访，患者PFS已超19个月，且治疗仍在持续中。

图2. 2024-4-12（上）、2024-9-5（中）、2025-7-9（下）胸腹部增强CT

大咖点评专家简介

李嵘 教授

眉山市人民医院 肿瘤科 副主任医师

四川省医促会肿瘤免疫治疗专委会委员

四川省抗癌协会肿瘤呼吸病专委会委员

四川省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委员会委员

四川省医学传播学会抗肿瘤药物合理使用专委员会委员

成都市抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员

眉山市肿瘤放射与治疗专委会委员

眉山市肿瘤质控中心专家成员

该病例为一例肺腺癌术后患者，术后检测发现存在EML4-ALK融合突变，但因合并胆管炎，术后辅助靶向治疗未能及时启动，最终于术后约6个月即出现复发。这类术后早期复发、且复发即已进展为IV期的ALK阳性NSCLC患者，往往疾病侵袭性强、进展迅速，治疗窗口有限，亟需起效快、疗效深且具有持久控制能力的系统治疗方案，以实现疾病的有效控制并争取长期生存机会。

本例患者在复发后直接启用第三代ALK-TKI洛拉替尼进行一线治疗，治疗后获得接近CR的深度肿瘤缩小，目前PFS已超过19个月且仍持续获益，充分体现了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC晚期一线治疗中的卓越疗效。对于既往曾接受根治性手术的患者而言，这种深度而持久的系统缓解尤具临床意义。

洛拉替尼能够取得如此显著的疗效，源于其独特且高度优化的分子结构设计。作为一款大环酰胺结构的第三代ALK-TKI，洛拉替尼对ALK激酶具有高度选择性和强效抑制能力，同时覆盖多种耐药突变。全球III期CROWN研究的长期随访结果为其一线应用提供了坚实的循证基础。5年随访数据显示，洛拉替尼一线治疗的中位PFS突破60个月，创下ALK阳性NSCLC靶向治疗领域的里程碑式纪录。尤为值得关注的是其突出的颅内保护作用，在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组5年无颅内进展率高达96%；亚洲人群中5年脑转移累积发生率低至0%[2]，表明洛拉替尼能够从治疗初始阶段即为患者提供中枢神经系统保护，有效预防新发脑转移的发生。

这一点对本例患者尤为关键。该患者既往为III期疾病、术后短期内即发生复发转移，提示其潜在颅内转移风险较高。选择洛拉替尼不仅是为了控制当前可见的全身病灶，更是在疾病早期阶段主动构建长期而稳固的中枢神经系统防线，从而为长期生存奠定基础。在安全性方面，患者治疗期间仅出现高脂血症，经规范药物干预后得到良好控制，未影响治疗连续性，体现了洛拉替尼在高效抗肿瘤作用与良好耐受性之间的平衡。

此外，该病例也引发了对ALK阳性NSCLC术后辅助治疗策略的进一步思考。对于已接受手术切除的ALK阳性III期患者，尽管含铂化疗联合或不联合放疗长期以来是术后标准方案，但靶向治疗时代的到来正在重塑这一治疗格局。洛拉替尼在晚期一线治疗中所展现的深度缓解和超长PFS优势，强烈提示其在术后辅助治疗阶段可能具备降低复发风险、延长无病生存甚至提高治愈率的潜力。目前相关临床研究正在推进，有望为早期及部分局部晚期ALK阳性患者带来新的治疗范式。

总体而言，对于术后早期复发的ALK阳性NSCLC患者，洛拉替尼凭借其强效的全身疾病控制能力与卓越的颅内防护优势，已成为实现深度缓解、追求长期生存目标的基石性一线治疗选择。

病例分享二：ALK阳性IIIB期NSCLC经洛拉替尼治疗后实现pCR

一般信息：患者女性，55岁，因“反复咳嗽、咳痰6月余”就诊。

临床诊断：右肺中叶腺癌（T4N2M0，IIIB期），EML4-ALK融合突变。

治疗经过：

 2025年2月确诊后，因病灶局部晚期且侵犯重要结构，直接手术难度大。从2025年2月20日起，患者接受洛拉替尼治疗（100mg po qd）。2025年7月14日，影像学评估肿瘤显著缩小，疗效评价达部分缓解（PR）。在治疗前（2月18日），血清生化检查发现患者甘油三脂（2.48 mmol/L）和总胆固醇升高（5.54 mmol/L）。治疗期间，患者出现3级高脂血症（甘油三酯>22.58 mmol/L，总胆固醇13.00 mmol/L），启动瑞舒伐他汀联合依折麦布降脂治疗后血脂水平显著降低（甘油三脂1.98 mmol/L、总胆固醇3.79 mmol/L）。

 2025年7月17日行胸腔镜下右肺中下叶切除术，术后病理提示原发灶及第2、4、7、9、10、11组淋巴结均未见癌细胞残留，达到病理完全缓解（pCR）。

 术后患者继续洛拉替尼靶向治疗，至今治疗仍在持续进行中。

图3. 2025-7-17肺癌新辅助治疗后病理评估（大体及镜下图片）

大咖点评专家简介

余林 教授

成都医学院第一附属医院

副主任医师，硕士研究生导师   成都医学院第一附属医院呼吸介入负责人

四川省卫生健康英才计划中青年骨干人才   四川省质控中心肿瘤消融组成员

亚洲冷冻学会常委

广东省胸部疾病学会呼吸介入专委会常委

四川省健康四川促进会呼吸微创介入与精准诊疗分会常委

四川省老年学学会基层肺癌防治专委会常委

世界内镜医师协会呼吸内镜协会理事    世界共享医疗联盟理事   国际电冷学会理事

中国研究型医院呼吸专委会委员

中国介入微创呼吸分会委员

中国抗癌协会肿瘤光动力专委会委员

中国医院协会技术应用专委会肺癌MDT专家库专家

中国肺癌防治联盟肺癌内镜筛查与与诊治委员会委员

中国医药教育协会介入微创治疗专业委员会委员

中国医药教育协会肺结节多学科诊疗专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤内照射医学青年委员

中华中医药学会中西医结合肺癌诊治一体化平台委员会委员

四川省预防医学会卫生健康科普分会委员

四川省老年医学会呼吸专委会委员

该病例系统展示了一例ALK阳性局部晚期肺腺癌患者的转化治疗过程。患者初诊时肿瘤侵犯重要解剖结构，直接手术切除难度大、风险高，且难以实现根治性切除。治疗团队基于分子分型结果，创新性地采用第三代ALK-TKI洛拉替尼进行治疗。在经过约5个月的系统治疗后，影像学评估达到PR，肿瘤显著缩小，手术条件明显改善，最终顺利完成根治性切除。术后病理评估显示原发灶及所有清扫淋巴结中均未见存活肿瘤细胞，达到pCR。这一结果具有高度代表性，充分凸显了洛拉替尼在ALK阳性局部晚期NSCLC治疗中的潜在价值。

治疗的核心目标在于降低肿瘤负荷、实现肿瘤降期，从而将原本不可切除或难以彻底切除的肿瘤转化为可实现根治性切除的状态。洛拉替尼在本病例中的成功应用，正是其强效抗肿瘤活性的延伸体现。作为第三代ALK抑制剂，洛拉替尼对ALK靶点具有更强的抑制能力和更广泛的耐药突变覆盖，能够实现快速且深度的缩瘤。真实世界研究数据显示，洛拉替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）可达90.9%，疾病控制率（DCR）达100%[3]，为其在治疗中短期内获得优异疗效也提供了有力的依据。

此外，在靶向治疗使肿瘤降期后达到病理完全缓解（pCR），具有重要的预后价值。在实体瘤治疗中，pCR已被证实是预测长期疗效的关键替代终点，尤其与无事件生存（EFS）和总生存（OS）密切相关[4]。洛拉替尼实现较高pCR率的潜在机制，除其全身性强效抗肿瘤作用外，亦可能与其优异的组织分布特性密切相关，使药物在原发灶及转移淋巴结中均能维持有效治疗浓度[5]。

在安全性方面，患者治疗前已存在血脂异常，洛拉替尼治疗后出现3级高脂血症，符合其已知不良反应谱。既往研究显示，洛拉替尼相关血脂升高多发生于治疗早期，且绝大多数可通过他汀类、贝特类或联合降脂治疗得到有效控制。本例中，通过瑞舒伐他汀联合依折麦布的规范管理，成功保障了新辅助治疗的连续性及手术的按期实施。这提示临床实践中，应在启动洛拉替尼治疗前及治疗过程中常规监测血脂水平，并将不良反应的预防与管理纳入全程治疗策略，以平衡治疗强度与患者生活质量。

展望未来，洛拉替尼有望重新塑造ALK阳性局晚期NSCLC的治疗格局。对于初始不可切除的IIIB期患者，洛拉替尼或可成为高效的转化治疗策略；对于具备手术条件但复发风险较高的患者，亦可能成为优于传统含铂化疗的选择。同时，术后辅助阶段持续应用洛拉替尼以巩固疗效，或将有助于最大化治愈潜力。总之，本病例的成功实践，为将ALK阳性肺癌的治疗窗口前移，提供了重要的临床启示与信心支撑。

病例分享三：EGFR/ALK双突变，洛拉替尼后线治疗颅内病灶达CR

一般信息：患者男性，52岁，主诉“肺癌术后10年，复发转移5年余”。

临床诊断：右肺中叶腺癌术后复发伴胸膜、肺内及脑转移（rT2aN2M1c IVB期），EGFR19del突变，EML4-ALK融合突变。

既往治疗经过：

 2015年9月24日，行胸腔镜下右胸粘连松解+右肺中叶切除+淋巴结清扫术，术后完成4周期多西他赛+顺铂方案化疗，及纵隔淋巴结区三维适形放疗。

 2020年10月，患者因呼吸困难就诊，影像学及穿刺活检确认肺癌复发，基因检测结果提示EGFR和ALK基因双突变。2020年10月20日，患者开始口服吉非替尼治疗，但治疗1月后症状未缓解，且出现进展。治疗团队遂决定启用ALK-TKI类药物。鉴于当时洛拉替尼尚未在中国大陆上市，同时综合考虑价格因素，最终选用塞瑞替尼进行治疗，后续疗效评价达PR。

 2023年6月疾病进展，胸部CT显示双肺新增多发小结节，脑MRI提示弥漫脑转移，伴头晕症状。2023年7月4日，开始全脑放疗。

洛拉替尼治疗经过：

 考虑患者从二代ALK-TKI治疗中获益，且三代ALK-TKI洛拉替尼已进入医保，并在脑转移治疗中显示出强大疗效，患者于2023年7月17日起，更换为洛拉替尼靶向治疗至今。治疗后复查显示，颅内病灶完全消失，肺部结节消失，疗效评价达CR。治疗期间，血脂出现轻微波动，但均属1级异常，经瑞舒伐他汀干预后控制稳定。

 截至2025年11月8日，患者接受洛拉替尼治疗已约28个月。头颅MR及胸部CT复查结果显示，洛拉替尼的疗效仍维持CR。目前治疗仍在继续。

图4. 2023-8-14（左）和2024-4-12（右）脑部CT

图5. 2025-11-18头颅MR

图6. 2025-11-18胸部CT

大咖点评

专家简介

陈洁 教授

副主任医师 硕士学位

宜宾市第二人民医院肿瘤中心主任助理、肺癌医疗组组长

中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会委员

中国初保基金会胸部肿瘤多学科综合治疗公益基金专业委员会委员

四川省医学科技创新研究会肺癌临床研究专委会常务委员

四川省医学科技创新研究会肿瘤免疫治疗分会委员

四川省国际医学交流促进会放射治疗与放射生物专业委员会委员

四川省肿瘤学会肺癌专业委员会委员



四川省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

四川省抗癌协会肿瘤相关血栓疾病专委会委员

四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会委员

宜宾市医学会肿瘤专委会青年医师肺癌多学科诊疗学组组长

宜宾市医学会肿瘤专业委员会第七届委员会常务委员

宜宾市癌症防治中心肺癌防治工作小组成员

2018年获四川省医学科技奖（青年奖）三等奖

作为分中心PI参与多项国际/国内大型临床研究

作为项目负责人主持省级科研课题1项，市级科研课题1项，开展医院新技术3项

该病例病情复杂、治疗历程漫长，具有极高的临床挑战性。患者为EGFR 19del突变与EML4-ALK融合共存的“双驱动基因”肺腺癌，在接受手术、放疗、化疗及多线靶向治疗（包括EGFR-TKI吉非替尼及二代ALK-TKI塞瑞替尼）后，仍出现全身性进展并伴随弥漫性脑转移，治疗选择极为有限。在这一耐药且中枢神经系统广泛受累的背景下，改用第三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后，患者不仅全身病灶获得有效控制，颅内病灶更是达到了影像学CR，PFS获益已超过28个月且仍在持续治疗中。该病例生动诠释了洛拉替尼在复杂耐药状态下，尤其是在脑转移控制方面的突出优势。

对于EGFR与ALK双突变患者，驱动基因的主导性及治疗序列选择始终存在争议。本例初始接受EGFR-TKI治疗疗效有限，提示EGFR突变并非主要驱动因素。随后，结合当时的药物可及性与医保条件，临床选择了二代ALK-TKI塞瑞替尼进行治疗并获得PR，这进一步证实了ALK通路在本例患者肿瘤生物学中的主导地位。然而，随着疾病进展，患者对二代ALK-TKI产生耐药，并伴随中枢神经系统的广泛进展，进入最为棘手的治疗场景。正是在此背景下，启用第三代药物洛拉替尼获得了突破性疗效。其成功并非偶然，而是基于其独特而明确的药理学优势。

洛拉替尼对多种ALK耐药突变具有广谱抑制活性，能够覆盖二代ALK-TKI治疗后常见的耐药突变类型，如G1202R、L1196M等，为克服系统性耐药提供了分子基础。其次，也是本例疗效最直观、最具临床意义的体现，即其卓越的颅内活性。CROWN研究的长期随访数据显示，在基线存在可测量脑转移病灶的患者中，其颅内客观缓解率（IC-ORR）达92%，其中颅内完全缓解（IC-CR）率接近60%[2]。这意味着，大多数ALK阳性脑转移患者在洛拉替尼治疗后，颅内病灶可获得深度甚至CR。本例中弥漫性脑转移灶的完全消失，正是这一循证证据在真实世界中的体现。

该病例也提示我们，对于多线治疗失败、尤其是伴有活动性脑转移的晚期NSCLC患者，不应过早放弃后续治疗的探索。未来，基于液体活检的动态分子监测、耐药突变的精准识别，以及针对特定耐药机制开发新一代靶向药物或联合治疗策略，将是延长患者生存的重要方向。同时，对于EGFR/ALK双驱动突变这一特殊人群，仍需积累更多真实世界数据，以优化治疗顺序与个体化决策。

总体而言，洛拉替尼凭借其出色的中枢神经系统渗透能力和对ALK耐药突变的强大抑制作用，为包括双突变患者在内的耐药型ALK阳性NSCLC及脑转移患者，提供了逆转病情、延长生存并改善生活质量的关键治疗手段。

参考文献：

[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 283-297.

[2]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb