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麻省理工学院的科学家在阿尔茨海默氏症研究中取得新突破

时间:2021-08-13 12:52:14 来源:

血脑屏障(通常是紧密的边界,可防止血液中的有害分子进入大脑)可能会被阿尔茨海默氏病患者大脑中形成的蛋白质聚集体所破坏。图像:麻省理工学院的克里斯汀·丹尼洛夫(Christine Daniloff)

研究发现,阿尔茨海默氏症的损害使毒素进入大脑,进一步伤害了神经元。

β-淀粉样蛋白斑块是在阿尔茨海默氏病患者大脑中形成的蛋白质聚集体,破坏了许多大脑功能并可以杀死神经元。它们还会破坏血脑屏障-通常狭窄的边界,防止血液中的有害分子进入大脑。

麻省理工学院的工程师现在已经开发出一种模仿β-淀粉样蛋白对血脑屏障的作用的组织模型,并用它来证明这种破坏可以导致凝血酶等分子进入血液,这种凝血酶通常是血液中的凝血因子。对阿尔茨海默氏症的神经元造成额外的损害。

“我们能够在该模型中清楚地表明,阿尔茨海默氏病细胞分泌的淀粉样β蛋白实际上会损害屏障功能,一旦受损,因子就会分泌到大脑组织中,从而可能对神经元健康产生不利影响,”他说。麻省理工学院机械与生物工程学院塞西尔(Cecil)和艾达·格林(Ida Green)杰出教授罗杰·卡姆(Roger Kamm)。

研究人员还利用组织模型证明,恢复血脑屏障的药物可以减慢阿尔茨海默氏症神经元中的细胞死亡。

这项研究的资深作者是哈佛医学院和麻省总医院神经学教授Kamm和Rudolph Tanzi,该研究发表在8月12日的《先进科学》杂志上。麻省理工学院的博士后Yoojin Shin是该论文的主要作者。

障碍击穿

构成血脑屏障的血管细胞具有许多特殊的蛋白质,这些蛋白质可帮助它们形成紧密的连接-细胞结构在细胞之间起着牢固的密封作用。

阿尔茨海默氏症患者经常会受到β淀粉样蛋白蛋白的损害,这被称为脑淀粉样血管病(CAA)。相信这种损害使有害分子更容易进入大脑。Kamm决定通过在微流控芯片上对大脑和血管组织进行建模来研究这种现象及其在阿尔茨海默氏症中的作用。

卡姆说:“我们从一开始就试图建立一个模型,我们可以用它来理解阿尔茨海默氏病神经元和大脑脉管系统之间的相互作用。”“鉴于开发对阿尔茨海默氏病有效的治疗方法的成功很少,在过去的几年中,人们对CAA的关注度越来越高。”

几年前,他的实验室与MGH的研究人员一起开始了该项目的研究,他们研究了神经元以产生大量的β-淀粉样蛋白,就像阿尔茨海默氏病患者的脑细胞一样。

在Shin的带领下,研究人员设计了一种方法,使这些细胞在微流体通道中生长,并在其中产生并分泌β-淀粉样蛋白。研究人员在同一芯片上的平行通道中生长了大脑内皮细胞,它们是形成血脑屏障的细胞。空通道将两个通道分开,而每种组织类型都在发育。

细胞生长10天后,研究人员在分隔两种组织的中央通道中添加了胶原蛋白,从而使分子从一种通道扩散到另一种通道。他们发现,在三到六天内,神经元分泌的β-淀粉样蛋白开始在内皮组织中蓄积,这导致细胞变得更加渗漏。这些细胞还显示出形成紧密连接的蛋白质减少,而破坏通常围绕并支撑血管的细胞外基质的酶增加。

由于血脑屏障的这种破坏,凝血酶得以从流经渗漏血管的血液进入阿尔茨海默氏症的神经元。凝血酶水平过高会损害神经元并导致细胞死亡。

Kamm说:“我们能够证明细胞类型之间的这种双向信号传递,并真正巩固了以前在动物实验中看到的东西,但是在一个模型系统中对其进行了复制,我们可以对其进行更多的细节控制和更好的保真度,” Kamm说。

堵漏

然后,研究人员决定测试两种药物,这些药物以前在简单的内皮组织模型中可以巩固血脑屏障。这两种药物均经FDA批准可用于治疗其他疾病。研究人员发现,其中一种药物依托度酸效果很好,而另一种药物倍氯米松对其组织模型的渗漏几乎没有影响。

在用依托度酸处理过的组织中,血脑屏障变得更紧,神经元的存活率提高了。麻省理工学院和MGH小组现在正在与一个药物发现协会合作,寻找可能能够恢复阿尔茨海默氏病患者血脑屏障的其他药物。

Kamm说:“我们开始使用此平台来筛选非常简单的单细胞筛选所产生的药物,而现在我们需要在更复杂的系统中对其进行验证。”“这种方法可能会为阿尔茨海默氏症的治疗提供一种新的潜在形式,尤其是考虑到很少有治疗方法被证明是有效的这一事实。”

这项研究是由阿尔茨海默氏症治愈基金会和日本JPB基金会资助的。


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