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科学家发现负责听力和平衡的蛋白质

时间:2021-08-06 10:52:17 来源:

内耳的蜗牛壳状部分,用于容纳毛细胞。

哈佛医学院的科学家说,他们已经结束了长达40年的探索性探索,即负责听觉和平衡的传感蛋白难以捉摸的身份。

他们的研究结果发表在8月22日的《神经元》杂志上,揭示了2002年发现的一种蛋白质TMC1形成了声音和运动激活的毛孔,该毛孔使声音和头部运动转化为神经信号,然后传递到大脑。信号级联,可实现听力和平衡。

科学家早就知道,当我们内耳的细小细胞检测到声音和运动时,就会将它们转换成信号。这种转换在何处以及如何发生一直是激烈的科学辩论的主题。作者说,不多了。

这项研究的共同资深作者,哈佛医学院转化医学科学系Bertarelli教授戴维·科里(David Corey)表示:“对这种传感器蛋白的搜索已导致许多死胡同,但我们认为这一发现结束了这一探索。”

哈佛大学医学院耳鼻喉科教授杰弗里·霍尔特(Jeffrey Holt)说:“我们相信我们的发现很好地解决了这个问题,并提供了确凿的证据证明TMC1是将声音和运动转换为大脑可以理解的电信号的关键分子传感器。”波士顿儿童医院神经内科。“的确是听证会的守门员。”

研究人员说,他们的发现为精确定向疗法的治疗奠定了基础,这种疗法可以治疗因TMC1分子门畸形或缺失而发生的听力损失。

听力损失是最常见的神经系统疾病,影响全世界超过4.6亿人。

Holt说:“要设计最佳的听力损失治疗方法,我们需要知道引起疾病的功能所在的分子及其结构,而我们的发现是朝这个方向迈出的重要一步。”

视觉,触觉,味道,气味和听觉等感官可以帮助动物在世界上航行和生存。感觉输入到大脑可以分析和解释的信号的转换是此过程的核心。

已经确定了大多数意义上的“分子转换器”。但是,用于听觉的那个仍然难以捉摸,部分是由于内耳难以接近的位置-在人体最密集的骨头内-另一部分原因是听觉细胞很少可用于取回,解剖和成像。人的视网膜具有1亿个感觉细胞,而人的内耳只有16,000个。

早在19世纪,科学家们就知道内耳的细胞在听力中起着一定的作用,内耳的细胞被称为“毛细胞”,这些毛细胞被排列在表面的刚毛状簇簇中。这个舞台是由瑞典​​医师和解剖学家古斯塔夫·雷齐乌斯(Gustaf Retzius)在1800年代后期设定的,他详细描述了内耳的结构和细胞组成。

从内耳到大脑的信号传播基本原理是在1970年代阐明的。科学家证明,毛细胞膜中的蛋白质可能会打开,从而使钙和钾等带电离子流入。一旦进入细胞内,这些离子便开始将信号传输至大脑。

在2002年发现TMC1基因后,对其作用的研究停滞了将近十年。在2011年,由Holt领导的团队证明了毛细胞的听觉转导需要TMC1。这一发现引发了有关TMC1确切作用的激烈辩论:是中心人物还是辅助演员之一?

在最初的一组实验中,研究小组发现TMC1蛋白成对组装以形成声激活的孔或离子通道。考虑到大多数离子通道蛋白形成三到七个单元的簇,因此TMC1的极简配对令人惊讶。它还提供了其结构的线索。

接下来,为了绘制蛋白质的分子结构,科学家们转向了计算机预测模型,该模型基于具有已知结构的近亲的构型,预测蛋白质结构单元最可能的排列方式。该算法显示,TMC1的最接近亲戚结构已知,是一种称为TMEM16的蛋白质。

每种蛋白质的功能都取决于其结构-氨基酸的特定序列和排列,蛋白质的组成部分。TMEM16的氨基酸排列产生了TMC1的可能模型。但是为了验证其准确性并查明声控毛孔的精确位置,研究人员不得不将其模型从数字领域带入小鼠活体毛细胞的真实世界。

研究人员一次替换一个17个氨基酸,研究人员评估了每次替换是否以及如何改变细胞对声音的响应能力以及允许离子流的能力。在这17个细胞中,有11个改变了离子的流入量,其中有5个显着改变了离子流,与未修饰的细胞相比,最多减少了80%的流量。

一个特定的替代完全阻止了钙的流入,这一发现证实了通常允许钙和钾的流入启动信号传输的孔的精确位置。

科里说,这种方法类似于工程师为弄清发动机各部分的工作原理而可能做的事情。

他说:“像汽车发动机一样,毛细胞是复杂的机器,在运行时需要进行研究。”“您无法指出活塞或火花塞本身是如何工作的。您必须修改零件,将其放回引擎中,然后评估其对性能的影响。”

在哺乳动物,鸟类,鱼类,两栖动物和爬行动物中发现了TMC1,这是工作中进化保护的标志。

霍尔特说:“进化已经在所有脊椎动物物种中保守了这种蛋白质,这一事实突显了其对于生存的重要性。”

例如,能够听到声音并区分是威胁还是仅仅是令人讨厌的声音的能力对于生物生存至关重要。请考虑听见熊在树林中逼近的声音。但是在许多高等物种中,听力对于社交联系和互动(例如识别不同的声音或声音模式和语调的变化)也很重要。检测语调变化的复杂能力始于在TMC1中打开一个微小的分子门。

“我们现在知道TMC1形成了一个孔,可以对从鱼类到鸟类再到人类的动物进行声音检测,” Corey说。“真正让我们听到的蛋白质。”

合著者包括潘碧峰,努鲁尼莎·阿库兹,刘小平,浅井由香子,卡尔·尼斯特·隆德,本斯·杰尔吉,布鲁斯·德弗勒和哈佛医学院的瓦尔拉蒂·利马皮查特。国立耳聋和其他沟通障碍研究所的栗藤清;俄亥俄州立大学的Sanket Walujkar,Lahiru Wimalasena和Marcos Sotomayor。

这项工作是由美国国家耳聋和其他沟通障碍研究所(R01-DC013521,R01-DC000304,R01 696 DC015271和F32 DC016210)资助的,并得到了NIDCD壁内研究基金Z01-DC000060-698的额外支持。

出版物:Bifeng Pan等人,“ TMC1在脊椎动物的内耳毛细胞中形成了机械感官传导通道的孔”,Neuron,2018年; doi:10.1016 / j.neuron.2018.07.033


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