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新的研究表明,IRX3可能是“脂肪基因”

时间:2021-06-10 14:52:18 来源:

一项新的研究表明,IRX3基因控制体重并调节身体组成,似乎是功能性肥胖基因。

基因中的突变是涉嫌人类肥胖风险最强的遗传决定因素,但这种联系背后的机制仍然是未知的。现在,一个国际科学家团队发现,FTO内的肥胖相关元素与IRX3相互作用,即基因组的远端基因似乎是功能性肥胖基因。FTO基因本身似乎只对肥胖症的外周效应。这项研究于3月12日在线上映。

“我们的数据强烈建议,IRX3控制体重并调节身体成分,”芝加哥大学人类遗传学副教授的高级学习作者Marcelo Nobrega表示。“由于IRX3的影响,FTO与肥胖之间的任何关联都会出现。”

在基因组 - 宽的协会研究揭示FTO与肥胖和糖尿病之间的强烈联系后,已被广泛研究基因FTO的内含子(非编码部分)的突变。然而,在动物模型中过度表达或删除FTO会影响全身和组成,而不仅仅是脂肪,实验未能表明这些肥胖的内含子影响FTO基因本身的功能。

希望解释这些观察,NobRega和他的团队映射了启动子的行为 - 激活基因表达的DNA区域 - 位于FTO基因两侧的一百万个碱基对内。在成年小鼠大脑中,据思想受到影响影响代谢功能,他们发现转向FTO的启动子没有与肥胖相关的FTO内含子相互作用。

“相反,我们发现IRX3的启动子,几十万基对的基因,与这些内含子相互作用,以及我们研究过的广泛遗传距离的大量其他元素,”联合作者何塞路易斯Gomez-Skarmeta,博士学位,塞纳利亚塞内曼塞米拉安达卢西亚的遗传学家遗传学家。研究人员在分析来自编码项目的数据后,人们发现了人类的相互作用模式,它们通过对人体细胞的实验证实。

使用来自欧洲血统的303个脑样本的数据,他们发现受影响体重的FTO内含物的突变与IRX3表达相关,但不是FTO。肥胖相关的FTO内含子增强了IRX3的表达,其作为监管要素。FTO基因本身并未在这种相互作用中发挥作用。

“调节元件是转动基因的切换。我们发现的是,控制IRX3的交换机远离基因,实际上在FTO基因内部“,Nobrega说。

IRX3缺乏小鼠薄而薄

为了验证IRX3的作用,研究人员没有IRX3基因的工程鼠标。这些小鼠比其正常的对应物显着瘦。它们减少了约30%,主要通过减少脂肪。

尽管食物消耗和身体活动的正常水平,但体重增加的减少发生。当喂养高脂肪饮食时,没有IRX3的小鼠保留了与正常饮食相同的重量和脂肪水平。喂养高脂肪饮食的正常小鼠几乎两倍的重量。IRX3缺陷小鼠中的脂肪细胞较小,观察到棕色脂肪水平增加。此外,这些小鼠更好地处理葡萄糖。

“这些小鼠瘦了。它们主要通过脂肪的丧失减肥。但是,他们并非如此,“多伦多大学的分子遗传学教授博士学位联合作家Chin-Chung Hui说。“它们也完全抵抗高脂饮食诱导的肥胖症。它们有更好的处理葡萄糖能力,似乎受到保护的糖尿病。“

研究人员还发现,在下丘脑中具有改变的IRX3功能的小鼠,脑卒中的脑的一部分来调节饲养行为和能量消耗,显示出与完全缺乏IRX3的小鼠相同的倾斜模式。因此,IRX3的下丘脑功能似乎在这些动物中控制体重和组合物,表明肥胖的遗传易感性在大脑中有线。

用于调节其他基因的蛋白质的IRX3代码,并且在大脑中和外部存在于脂肪细胞等器官和细胞中。NobRega及其团队目前正在调查IRX3如何与其调节的基因和分子相互作用,并希望确定对肥胖和糖尿病的新疗法的发展的目标。

“IRX3可能是它在表达的细胞中的遗传程序的主监管机构,”NobRega表示。“我们对其目标是什么以及他们改变的东西感兴趣。目标是识别IRX3的下游目标,成为药物目标的模型。“

该研究,“FTO内的肥胖相关的变体形成了与IRX3的远程功能联系”,由国家卫生研究院资助。附加作者包括斯科特Smemo,Juan Tena,Kyoung-Han Kim,Eri​​c Gamazon,Noboru Sakabe,Carlos Gomez-Marın,常春藤aneas,Flavia Creetidio,Debora Sobreira,Nora Wasserman,Ju Hee Lee,Vijitha Puviindran,Davis Tam,Michael Shen, Joe Eun Son,Niki Alizadeh Vakili,Hoon-Ki Sung,Silvia Naranjo,Rafael Acemel,Miguel Manzanares,Andras Nagy,Nancy Cox,Chi-Chung Hui和Jose Luis Gomez-Skarmeta。

出版物:斯科特Smemo等,“FTO内的肥胖相关的变体形成了与IRX3的远程功能连接,”2014年的大自然; DOI:10.1038 / Nature13138

图像:来自Shutterstock的超重胃


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