神经科学家将APOE4基因与阿尔茨海默氏病联系起来

麻省理工学院的神经科学家对APOE4基因进行了全面的研究，该基因增加了患阿尔茨海默氏病的风险，而APOE3基因是最常见的形式。由研究人员礼貌

具有称为APOE4的基因变异的人罹患晚期阿尔茨海默氏病的风险更高：在老年痴呆症患者中，APOE4的发病率是普通人群中的三倍。但是，人们几乎不知道为什么这种通常参与脂肪分子（例如胆固醇）代谢和运输的APOE基因版本会给阿尔茨海默氏症带来更高的风险。

为了阐明这个问题，麻省理工学院的神经科学家对APOE4及其更常见的基因APOE3进行了全面的研究。研究人员对源自某种类型的人类干细胞的脑细胞进行了研究，发现APOE4促进了β淀粉样蛋白的积累，这些蛋白引起了阿尔茨海默病患者大脑中所见的特征性斑块。

麻省理工学院皮克勒学习与记忆研究所所长，该研究的资深作者蔡丽慧说：“ APOE4影响我们研究的每种细胞类型，以促进阿尔茨海默氏病的发展，尤其是淀粉样蛋白的积累。”

研究人员还发现，他们可以通过编辑APOE4基因将其转变为APOE3变体，消除脑细胞中阿尔茨海默氏症的体征。

Picower研究所的研究人员林元塔林和前博士后Jinsoo Seo是该论文的主要作者，该论文发表在5月31日的《神经元》在线版上。

从表达APOE4蛋白的人细胞中生长出来的小胶质细胞样细胞。（由研究人员提供）

淀粉样蛋白积累

APOE，也称为载脂蛋白E，有3种变体，分别称为2、3和4。APOE与细胞环境中的胆固醇和脂质结合，使细胞能够吸收脂质。在大脑中，称为星形胶质细胞的细胞产生脂质，然后在APOE的帮助下被神经元分泌并吸收。

在总人口中，约有8％的人口拥有APOE2，78％的人口拥有APOE3，有14％的人口拥有APOE4。但是，在占所有病例95％的非家族性早老性痴呆患者中，情况却大不相同：只有4％的人拥有APOE2，而拥有APOE3的人降至60％。APOE4显着增加：37％的晚期阿尔茨海默氏病患者携带这种基因。

蔡说：“ APOE4是迄今为止迟发性散发性阿尔茨海默氏病最重要的风险基因。”“不过，尽管如此，实际上并没有进行很多研究。关于APOE4为什么会增加疾病风险，我们仍然没有一个很好的主意。”

先前的研究表明，具有APOE4基因的人具有更高水平的淀粉样蛋白，但对此知之甚少。

在这项研究中，麻省理工学院的研究小组着手使用人类诱导的多能干细胞（源自皮肤或其他细胞类型的干细胞）来回答这个问题。他们能够刺激这些干细胞分化为三种不同类型的脑细胞：神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。

研究人员使用基因编辑系统CRISPR / Cas9将来自健康受试者的干细胞中的APOE3遗传转化为APOE4。因为除了APOE基因外，这些细胞在遗传上是相同的，所以它们之间的任何差异都可以归因于该基因。

在神经元中，研究人员发现表达APOE3和APOE4的细胞在数百个基因的表达上有所不同-带有APOE4的细胞中约有250个基因下降，有190个基因上升。在星形胶质细胞中，该数目甚至更高，在所有小胶质细胞中最高：在APOE4小胶质细胞中，超过1,100个基因显示活性降低，而300个基因变得更活跃。

这些遗传变化也转化为细胞行为的差异。带有APOE4的神经元形成更多的突触，并且分泌更高水平的淀粉样蛋白。

在APOE4星状细胞中，研究人员发现胆固醇代谢高度失调。这些细胞产生的胆固醇是APOE3星形胶质细胞的两倍，并且它们从周围环境中去除淀粉样蛋白的能力大大受损。

小胶质细胞也受到类似的影响。这些细胞的正常功能是帮助去除异物，包括淀粉样蛋白和病原体，例如细菌，当拥有APOE4基因时，这些细胞的工作速度将大大降低。

研究人员还发现，通过使用CRISPR / Cas9将来自迟发性阿尔茨海默氏病患者的诱导干细胞衍生的脑细胞中的APOE4基因转化为APOE3，他们可以逆转这些效应中的大多数。

破坏细胞行为

在另一项实验中，研究人员利用已知导致早老性阿尔茨海默氏症的基因的细胞，创造了三维“有机体”或微型大脑。这些类器官的淀粉样蛋白聚集体含量很高，但是当它们暴露于APOE3小胶质细胞时，大部分聚集体被清除了。相反，APOE4小胶质细胞不能有效清除聚集物。

蔡说，她相信APOE4可能会破坏脑细胞内的特定信号传导途径，从而导致研究人员在这项研究中看到的行为发生变化。

她说：“通过这种基因表达谱，我们可以缩小到某些被APOE4失调的信号通路。”“我认为这肯定可以揭示治疗干预的潜在目标。”

在这种3D大脑“有机体”中，标有红色的小胶质细胞无法正确清除大脑组织中的淀粉样蛋白（绿色）。（由研究人员提供）

研究结果还表明，如果可以使基因编辑技术在人体中起作用（许多生物技术公司正在尝试实现这一技术），它将为治疗携带APOE4基因的阿尔茨海默氏症患者提供一种途径。

蔡说：“如果您可以将基因从E4转换为E3，那么许多与阿尔茨海默氏症有关的特征都可以减少。”

加州大学旧金山分校神经病学教授李干说，这一发现大大增加了科学家对APOE在阿尔茨海默氏病中的作用的了解，尤其是因为以前对该基因的大多数研究都是在小鼠中完成的。

没有参与这项研究的甘说：“不能过分夸大APOE的重要性。”“这项研究非常令人兴奋，因为APOE4是阿尔茨海默氏病最主要的危险因素，并且这是第一项系统比较人体细胞中E3和E4的研究。”

该研究由韩国国家研究基金会，美国国立卫生研究院，格伦医学研究基金会，罗伯特·A和蕾妮·贝尔弗家庭基金会以及治愈阿尔茨海默氏症基金会资助。

出版物：Yuan-Ta Lin等人，“ APOE4导致人类iPSC衍生的脑细胞类型中与阿尔茨海默氏病表型有关的广泛的分子和细胞变化，” Neuron，2018年； doi：10.1016 / j.neuron.2018.05.008