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新研究显示分子诱饵有助于克服耐药性

时间:2021-06-14 10:52:15 来源:

有效的诱饵。较大药物分子(左上)的小片(左下)足以分散细菌防御并允许较大的分子保留在细菌内。

通过使用与抗微生物剂一起施用的分子片段,棕色大学的研究人员表明,在抗微生物剂能够留在细胞内时,泵浦泵保持忙碌泵送泵。

普罗维登斯,罗德岛 - 棕色大学 - 有害细菌已经演变了一些巧妙的机制来抵抗抗生素。其中一个是药物流出泵 - 蛋白质沿着细菌细胞膜支撑,鉴定通过膜的抗菌剂并从细胞中迅速喷射它们。

“这些药物流出泵非常有问题,”布朗大学化学副教授Jason Sello说。“药物被泵出细菌,无法达到毒性的临界浓度。”

Sello和Brown的研究人员已经提出了一种新的策略,可能有助于潜行毒品过量的卫兵。新方法利用与抗微生物剂一起施用的分子片段。当抗微生物剂能够留在细胞内时,流出泵保持忙于泵出碎片。

“我们基本上是使用诱饵,”Sello说。“解决医学中重大问题是一个相对简单的想法。”

Sello和他的同事描述了在ACS传染病杂志发表的论文中的方法和一些初步实验室。本文由Corey Compton和Daniel Carney和本科Patrice Groomes共同撰写。

对于学习,Sello和他的团队试验了一个有前途的新一类称为Acyldsipeptides或Adeps的抗菌药物候选者。已经证明该化合物有效地杀死许多种类的细菌病原体,但通常对导致结核病的细菌效果较小。据报道,肺结核的ADEP抗性是由于存在一个或可能更多的流出泵。Sello和他的团队正在寻求一种干扰这些泵的方法,以便ADEPS可用于治疗结核病。

“塞洛说:”如何如何运行Adep Efflux泵有两种情况。““泵可以识别整个分子或其中的一些部分。我们认为,如果后一种情况是手术,那么包括泵识别的ADEP的最小部分的分子可以竞争地干扰ADEP的Efflux。“

Sello和他的团队去合成了较大的ADEP分子片段的分子。然后,它们将碎片放置在含有链霉菌的试管中的碎片,以及含有链霉菌的试管中,对于在实验室中使用的肺部结核病的非致病性相邻。他们发现其中一个片段 - 与完整的ADEP分子的侧链匹配的分子 - 增加了ADEP四倍杀死细菌的疗效。

为了确保片段的能力协同增长,ADEP是对流出的竞争性干扰的结果,研究人员重复了在基因工程株的S.共荧光菌株中进行了实验,其中编码流出泵的基因被过度表达。这种菌株单独对ADEP具有高度抗性。然而,当实验中使用分子诱饵时,应变的ADEP易感性显着增加。这是一个非常清晰的标志,诱饵确实干扰了流出泵。

用M.Tuberculosis进行的随访实验显示出类似的结果。事实上,该团队表明,片段方法比将ADEP与血清型抑制剂相结合的结合,碎片方法更好。

塞洛说:“在这种情况下,我们在这种情况下让我们感到惊讶的事情是您不需要大部分碎片来提高ADEP的效力。”“该结果表明,泵优先对碎片作用。”

Sello表示,这些初步实验为抑制药物流出的新方法提供“强大原则证明”。最终,研究人员希望能够设计一种提供抗菌剂和诱饵分子的药物。

塞洛说,该策略也可以应用于癌症的治疗。有些癌症没有响应药物,因为癌细胞有流出泵。该团队乐观地认为,这种策略可以广泛使用化疗。

“Efflux泵是治疗传染病的噩梦场景的一部分,”Sello说。“有流出泵可以出口多种具有不同结构和行动机制的药物。如果细菌的致病菌菌株获取编码这些流出泵之一的基因,那么它将突然对多种抗菌药物抵抗力。由于流出泵可能会损害即使是新开发的抗菌药物的效力,我们需要考虑绕过这些流出泵的方法。“

这个最新的工作表明,这是一个有希望的策略。

出版物:Coryy L Compton等,“一种基于片段的调查和抑制生物活性化合物的流出的策略,”ACS感染。DIS。,2014; DOI:10.1021 / ID500009F.

图像:Corey Compton / Brown大学


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