毒性蛋白Tau暴露-与阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病有关

Tau聚集为不溶性细丝是Tauopathies的定义病理学标志。Arakhamia等。使用低温电子显微镜和质谱法比较了皮质基底变性和阿尔茨海默氏病引起的tau细丝的结构，确定了翻译后修饰在介导tauopathy菌株的结构稳定性中的重要性。以上：Tau细丝装饰有泛素链（黄色），其由神经元产生的皮质基底变性（蓝色/海军）和阿尔茨海默氏病（红色/紫色）引起。

长期以来，这种蛋白质tau一直与阿尔茨海默氏病和许多其他使人衰弱的脑部疾病有关。但是科学家们一直在努力难以确切地理解tau是如何从其正常的功能形式转变为错误折叠的有害形式的。现在，哥伦比亚大学祖克曼研究所和佛罗里达州梅奥诊所的研究人员已经使用尖端技术对tau进行了前所未有的详细研究。通过分析患者的大脑组织，该研究小组发现，对tau蛋白的修饰可能会影响其在人脑细胞中错误折叠的不同方式。这些差异与将要发展的神经退行性疾病的类型以及该疾病在大脑中的传播速度密切相关。

该研究于今天（2020年2月6日）在《细胞》杂志上发表，它采用了两种互补的技术来绘制tau的结构图并破译其表面上称为翻译后修饰（PTM）的其他分子的作用。这些新的结构见解可以帮助研究人员在症状出现之前识别出可检测这些疾病的新生物标志物，并设计针对特定PTM的新药物，从而在疾病对大脑造成严重破坏之前预防疾病的发作，从而可以加快与神经退行性疾病的斗争。

哥伦比亚的莫蒂默·B·祖克曼思维脑行为研究所首席研究员安东尼·菲茨帕特里克（Anthony Fitzpatrick）博士说：“由于它在疾病中的普遍性，Tau一直是人们关注的重要蛋白质。”“在今天的出版物中，我们提供了令人信服的证据，证明PTM在tauopathies（以错误折叠的tau的毒性积累为特征的神经退行性疾病的收集）中起着重要的结构作用。”

没有两个错觉是完全一样的。每一种都会影响大脑的不同部分，甚至影响不同的细胞类型，从而导致不同的症状。例如，阿尔茨海默氏症出现在海马体中，因此会影响记忆力。慢性外伤性脑病是一种在外伤性脑损伤幸存者中最常见的疾病，可能会导致运动，记忆或情绪问题，具体取决于受影响的大脑区域。

科学家已经使用传统的成像技术来寻找线索，说明由淡淡的纤维或细丝组成的tau缠结与这些疾病的关系。但是，证明一幅完整的图画非常困难。

“神经退行性疾病患者的大脑很容易辨认：整个部分都被吃光了，取而代之的是大团块和诸如tau之类的错折叠的蛋白质缠结，”哥伦比亚普通研究学院的本科生坦塔•阿拉卡米亚（Tamta Arakhamia）说， Fitzpatrick实验室和该论文的共同第一作者。“但是，tau细丝比人的头发细10,000倍，因此很难对其进行详细研究。”

为了应对这一挑战，Fitzpatrick博士最近率先使用了冷冻电子显微镜（cryo-EM）来可视化来自患病人脑组织的tau细丝。Cryo-EM是诺贝尔奖获得者，部分由哥伦比亚大学的研究人员开发。低温电磁成像使用电子束对样品进行成像，并已被证明对于研究极小的生物结构必不可少。Fitzpatrick博士的团队使用cryo-EM重建了tau细丝的结构，从而为tau细丝的形成，生长和分布在大脑中的方式提供了新的见解。

尽管它能够提供非常详细的蛋白质快照，但是cryo-EM具有局限性。为了克服这些限制，Fitzpatrick博士及其团队将其与第二种技术配对：质谱分析法。

哥伦比亚大学的本科生，菲茨帕特里克实验室的研究助理，论文的第一作者，作者克里斯蒂娜·李说：“ Cryo-EM不能提供完整的图片，因为它不能完全识别tau表面的微观PTM。”“但是质谱可以查明tau表面PTM的化学成分。”

与佛罗里达大学梅奥诊所的神经通讯学教授伦纳德·彼得鲁切利博士，拉尔夫·B·鲁斯·K·艾布拉姆斯博士以及埃默里大学医学院生物化学教授尼古拉斯·塞弗里德博士合作，研究人员使用了冷冻电磁场和质谱分析法，分析了被诊断患有两种疾病的患者的脑组织：阿尔茨海默氏病和皮质基底膜变性或CBD。CBD是一种罕见但极具侵略性的tauopathy，每10,000人中只有一名受到影响。与阿尔茨海默氏病不同，后者被认为是由于包括tau在内的许多因素引起的，而CBD主要与tau蛋白的行为异常有关。

Petrucelli博士说：“研究像CBD这样的原发性tau病有助于我们弄清楚tau对脑细胞的毒性。”“我们希望将这些知识推断为继发性陶氏病，例如阿尔茨海默氏病。”

科学家对脑组织样本的分析揭示了一些关键见解。最值得注意的是，研究人员发现，tau表面上PTM之间的串扰会影响tau细丝的结构，从而导致在各种不同的病因中观察到的tau细丝之间的差异，甚至因患者而异。

哥伦比亚Vagelos生物化学和分子生物物理学助理教授Fitzpatrick博士说：“总的来说，这些结果表明PTM不仅可能充当蛋白质表面的标志物，而且实际上正在影响tau的行为。”内科医生与外科医生学院。

展望未来，费兹帕特里克博士及其团队计划将这项工作扩展到其他疗法。今天关于阿尔茨海默氏病和《生物多样性公约》的发现对该领域具有巨大的希望，特别是在开发新的疾病模型（例如实验室生长的类器官或微型大脑）方面，这可能有助于准确地概括患者大脑中实际发生的情况。

菲茨帕特里克博士说：“我们的发现将激发开发诊断工具和设计药物的新方法，例如针对PTM漏洞来减慢疾病的进程，”菲茨帕特里克博士也是哥伦比亚Taub研究所的老年痴呆症和衰老大脑研究的成员。“神经退行性疾病是最复杂和令人痛苦的疾病之一，但是通过我们以及我们的同事和合作者的工作，我们正在为成功的诊断和治疗制定路线图。”

参考：Tamta Arakhamia，Christina E. Lee，Yari Carlomagno，Duc M.Duong，Sean R.Kundinger，Kevin Wang，Dewight Williams，Michael DeTure，Dennis W.Dickson和Casey N.发表的“翻译后修饰介导了tauopathy菌株的结构持久性”。库克，尼古拉斯·塞弗里德，伦纳德·彼得鲁切利和安东尼·WP菲茨帕特里克（Fitzpatrick），2020年2月6日，Cell.DOI：
10.1016 / j.cell.2020.01.027

其他贡献者包括Yari Carlomagno博士，Duc Duong，Sean Kundinger，Kevin Wang，Dewight Williams博士，Michael DeTure博士，Dennis Dickson博士和Casey Cook博士。

这项研究得到了美国国立卫生研究院/国家神经疾病和中风研究所以及美国国家老龄研究所（U01NS110438，RF1AG056151，R35NS097273，U01NS110438-02，P01NS084974，P01NS099114，R01NS088689，RF1AG062077-01，RF1 AG062171-01，U54NS100693的支持，R01AG053960，R01AG061800，U01AG046161，U01AG061357，S10RR23057，S10OD018111，U24GM116792），NYSTAR和NIH（GM103310），美国国家科学基金会（MRI Grant 1531991，DBI-1338135，DMR-1548924），西蒙斯基金会（349247），梅奥诊所基金会，额颞变性协会，达纳基金会和阿尔茨海默氏症治疗基金会。

作者报告没有财务或其他利益冲突。

哥伦比亚大学的Mortimer B. Zuckerman心灵大脑行为研究所汇聚了一批世界一流的科学家和学者，以应对当今时代最紧迫而又令人兴奋的挑战：了解大脑和思维。对大脑的更深入的了解有望改变人类的健康和社会。从有效治疗阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，抑郁症和自闭症等疾病到计算机科学，经济学，法律，艺术和社会政策等基础领域的进步，人类的潜力是惊人的。