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NEJM综述生物钟对人类疾病的深远影响

生物钟影响着几乎所有生理现象的昼夜节律,包括血压、心率、激素水平、呼吸和运动能力等。对生物钟的认识有助于我们更好预防和治疗疾病。近期,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表综述,全面阐述了医学领域对昼夜节律的认知,包括分子机制、健康影响和诊治等。在今天的文章中,我们与读者分享其中有关昼夜节律紊乱对疾病影响的要点内容。

受光照影响,我们的昼夜节律与地球自转一致,以约24小时为周期。在我们体内,中枢起搏神经元(Pacemaker neurons)是生物钟的主节点,驱动着外周组织生物钟(peripheral-tissue clocks)——在不同的周围组织中广泛调控着相应的分子和细胞过程的睡眠-觉醒节律。

然而,随着人造光、轮班工作、跨时区旅行的出现,昼夜节律紊乱在现代生活中越来越常见。非自然节律的光线会改变生物钟,不规律的睡眠和进食也会影响新陈代谢,进而引发相关疾病。

睡眠紊乱

通常而言,昼夜节律性睡眠紊乱的特点是,内在生物钟的节律和环境明暗的周期不同。

跨时区旅行是一个典型因素。由于人类的中枢生物钟每天只能移动约1小时,跨多个时区的旅行很容易导致内在生物钟和目标环境的差异。时差与运动能力下降、以及胃肠道疾病等不适症状有关。事实上,研究已经观察到,哪怕提前1个小时,比如实行夏令时,就会带来广泛的健康影响,比如心梗发生率增加、人体功能下降、车祸增加等。

工作日和休息日的作息不同,以及占用常规睡眠时间段的轮班工作,则是另一种形式的“时差”。电子设备、人造光暴露等因素则会进一步加剧这个问题。

在某些情况下,遗传性的基因突变也会导致内在生物钟变化,比如一些家族会表现出极度早睡,与编码酪蛋白激酶1δ及其靶点PER2的基因变异有关。另一种典型的严重情况是,因双眼摘除而失明的人,由于大脑组织难以正常接收光信号而导致昼夜节律紊乱,可以通过行为干预和药物治疗来改善。

癌症

大量流行病学和实验性研究表明,轮班工作、昼夜节律紊乱与癌症有关。其中,护士健康研究(Nurses’ Health Study)的里程碑发现表明,夜班工作与结直肠癌和乳腺癌风险增加有关;最近还有研究发现夜间光照与黑色素瘤风险增加相关。

从细胞水平来看,DNA复制、转录和细胞代谢的昼夜节律失调可能会导致癌症。比如,昼夜节律蛋白与隐花色素形成的复合物被认为是细胞周期和肿瘤抑制因子p53的调节因子,而p53在肺癌的发生发展中非常重要。此外,昼夜节律受到干扰可能还会促进DNA损伤和癌症进展。比如,生物钟会影响NAD +生物合成的酶的节律控制,而NAD+是DNA修复通路的辅因子(cofactor);生物钟阻遏基因CRY1和CRY2会抑制与内分泌癌症有关的受体,如与前列腺癌有关的雄激素受体。

感染、炎症和心血管疾病

多种炎症疾病表现出一定的节律模式。我们对病原体、对内毒素的反应都有节律性变化,皮肤过敏反应、肺炎链球菌感染、炎性肠病、类风湿关节炎的相关调控细胞也具有昼夜变化。从分子水平而言,生物钟和免疫系统的通路也在稳态维持方面相互关联、相互依赖。

与炎症有关的心血管疾病中也体现了昼夜节律因素的影响。比如,心梗和主动脉破裂等心血管事件在早晨尤为高发,夏令时也有明显影响,相关机制包括血小板活化、内皮细胞一氧化氮和血栓素生成等生理节律变化。夜间血压异常下降也是心血管风险的独立预后指征,通过监测血压昼夜节律,有助于改善高血压的预防和治疗。

脂肪组织、肝脏和肌肉中的生物钟失调也会促进心血管代谢系统的紊乱。比如,肌肉内的生物钟调节着血糖代谢和运动能力,而这两者都与长期心血管健康有关。在肝脏中,参与胆固醇和胆汁酸代谢的许多酶都具有昼夜节律,因此进食时间的紊乱可能导致血脂异常。进食时间紊乱还会影响脂肪胰岛素的敏感性、营养物质储存等,进而导致肥胖和代谢并发症。

血糖异常

在流行病学和临床研究中,昼夜节律紊乱的主要全身影响之一就是糖耐量受损。健康人群在夜间的糖耐量水平较低,而糖尿病患者则会出现早晨高血糖,这反映了患者在睡眠期间肝脏内持续生成葡萄糖、而葡萄糖摄入不足。

胰岛素的释放过程需要胰岛细胞的生物钟基因表达,生物钟转录因子会调节胰岛素分泌的相关基因,使胰岛素分泌能力与人的觉醒相同步。同时,胰高血糖素的昼夜节律控制,则可能对维持睡眠期间恒定的葡萄糖水平很重要。而胰岛α细胞和β细胞除了受到睡眠相关褪黑素的信号调节,也可能在自主神经系统的影响下与光照-黑暗周期同步。在肝脏生成葡萄糖、骨骼肌利用葡萄糖和产热的这个过程中,生物钟系统起着核心调控作用。

在人类和动物中,打乱进餐时间都可能导致糖耐量受损和体重增加,而限时饮食则有助于改善饮食导致的肥胖和相关代谢紊乱,有可能促进健康衰老。

神经退行性疾病和精神疾病

在亨廷顿氏病、帕金森病、阿尔茨海默病等广泛神经退行性疾病中,睡眠-觉醒行为、激素(如褪黑素)和基因表达的日常节律紊乱都很常见。

临床前和临床研究已观察到,昼夜节律紊乱与神经毒性蛋白积累、神经变性有关。通过睡眠的时钟控制,以及神经毒性蛋白的有节律的清除,昼夜节律和神经退行性过程之间也可能发生相互作用。目前针对这类疾病的疗法有限,这些发现为神经退行性疾病指出了潜在新疗法的方向。

另一方面,在一些精神疾病中也观察到了昼夜节律紊乱。较为突出的是昼夜节律与感障障碍(如季节性情感障碍)的关联,随着睡眠-觉醒,血压,激素和生物钟节律等变化,这些疾病也会相应变化。人类遗传学研究,包括全基因组关联研究,也已经发现一些昼夜节律生物钟基因变异可以大幅增加情感障碍的风险。

长期以来,光照也一直被认为是情感障碍的发生因素之一。比如,一些患者的抑郁症状和躁狂症状,分别与冬季(日照短)和夏季(日照长)或极端纬度相对应。

对疾病诊治的影响

目前,临床上还难以检测和诊断昼夜节律紊乱,标准方法——对褪黑素的测定通常采样不便,但一些血液检测研究正在尝试更好评估昼夜节律。

将来,这或许有助于我们识别生物钟紊乱相关疾病风险增加的人群,也有助于指导药物治疗,比如:

在血压调节中,更多考虑血压的昼夜节律;

在结直肠癌患者中,调整奥沙利铂的用药时间可减少副作用;

氨酸激酶抑制剂的代谢存在显著的日间变动,提示考虑生物钟或许可能增强药物疗效。

参与胆固醇合成的限速酶在夜间达到峰值,提示晚上可以服用短效他汀类药物;

……

生物钟对人类疾病有着深远影响。希望随着对生物钟和昼夜节律理解的不断扩展,能指导我们过得更健康,也有更多干预措施来应对昼夜节律的影响。

参考资料

[1] Ravi Allada, Joseph Bass. (2021). Circadian Mechanisms in Medicine. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMra1802337

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