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全球10多款CD47抗体在研药物迈入临床阶段 中国有这几家!

医药观澜/报道

随着主打开发CD47抗体的Forty Seven公司将被吉利德科学(Gilead Sciences)以约49亿美元收购,以CD47为靶点的免疫疗法再一次成为了医药行业人士关注的焦点。CD47之所以如此受关注是因为,它扮演了一些癌细胞“帮凶”的角色。

在人体内,有一类被称为巨噬细胞的白细胞,它能够区分“敌我”,在消灭病原体和异常细胞的同时,不对正常细胞造成伤害。研究发现,巨噬细胞之所以能够区分“敌我”,是因为人体的正常细胞表面表达着一种叫做CD47的蛋白,CD47就好像细胞上贴了一个“别吃我”的标签,当这种蛋白表达水平高的时侯,巨噬细胞就不会吞吃这些细胞,从而避免“误伤”到正常细胞。然而,研究发现,在一些白血病癌细胞中,它们也会通过高表达CD47来逃脱巨噬细胞的吞噬。

正是基于这一重大发现,近年来CD47一直被行业认为是继PD-1/PD-L1之后,肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。虽然全球范围内尚无CD47单抗获批上市,但据不完全统计,已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品,不仅有CD47单抗,还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体,其中有十几款已迈入到临床研究阶段。本文中,医药观澜将带您一览部分已进入临床试验阶段的靶向CD47的在研产品。其中包括5款由中国公司开发的在研项目。

1、药品名称:Magrolimab

靶点:CD47

公司:Forty Seven

Magrolimab(5F9)是Forty Seven公司开发的一款抗CD47单克隆抗体,目前正在急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种癌症中开展临床试验。Magrolimab在联合azacitidine治疗不适合化疗的高风险骨髓增生异常综合症(MDS)患者和初治急性髓系白血病(AML)患者的1b期临床试验中,已经表现出良好的疗效:在MDS患者亚组中,患者的总缓解率(ORR)达到92%,其中50%的患者达到完全缓解(CR);在AML患者亚组中,患者的ORR达到64%,其中41%的患者达到CR。

此外,Forty Seven此前与阿斯利康达成合作,评估magrolimab、利妥昔单抗和BTK抑制剂Calquence(acalabrutinib)三联组合疗法在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的治疗效果。

2、药品名称:TJC4

靶点:CD47

公司:天境生物

TJC4是天境生物开发的一款全人源CD47单克隆抗体。TJC4具有独特的抗原结合表位,在保留促进吞噬肿瘤细胞活性和抗肿瘤药效的同时,与正常红细胞上的结合却十分微弱,以至于抗体本身不会引起红细胞凝集现象,这一特性可以最大限度地减少抗体注射后带来贫血等副作用。TJC4这一差异化的安全性优势已经在一系列体内和体外实验中得到充分验证。

TJC4已在去年6月在美国启动1期临床研究,并于去年7月在中国获得批准在晚期恶性肿瘤患者中开展临床试验。2019年9月,天境生物与默沙东达成合作,探索TJC4与默沙东的PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)联合治疗多种类型肿瘤患的临床效果。

3、药品名称:IMM01、IMM0306

靶点:CD47、CD47/CD20

公司:宜明昂科

宜明昂科目前有2款针对CD47靶点的产品,IMM01和IMM0306。IMM01是一款针对免疫调节靶点CD47的单克隆抗体,可通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用,将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞,从而发挥肿瘤免疫治疗效应。临床前研究数据证实,IMM01在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果,同时,由于IMM01不与人红细胞结合,在安全性上具有明显优势。该候选药已于2019年5月在中国获批用于治疗血液癌的临床试验。

IMM0306是一种同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体, 不仅可通过靶向免疫调节靶点CD47解除“别吃我”信号发挥强大的肿瘤免疫治疗效应,还可以通过和肿瘤细胞表面的CD20结合而避开与正常组织CD47的结合从而减低CD47靶点相关毒性。临床前研究数据证实,IMM0306在多种淋巴瘤模型中均取得显著的治疗效果,同时由于IMM0306不与人红细胞结合,在安全性上具有明显的优势。

4、药品名称:IBI188、IBI-322

靶点:CD47、CD47/PD-L1

公司:信达生物

信达生物有两款靶向CD47的在研产品,IBI188和IBI-322。IBI188是一款抗CD47 IgG4单克隆抗体,拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。体内外实验显示,IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原,阻断CD47-SIRPα信号通路。IBI188已于2018年先后在中国和美国获批开展临床试验。IBI-322是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体,已于2020年1月在中国获批临床,适应症为实体瘤和血液肿瘤。

5、药品名称:SHR-1603

靶点:CD47

公司:恒瑞医药

SHR-1603是恒瑞医药开发的一种靶向CD47的抗体新药,它一方面可以阻断肿瘤细胞上调CD47的表达造成的巨噬细胞吞噬作用失效,另一方面还可以介导DC细胞和CD8阳性T细胞发挥肿瘤杀伤效应。2018年6月,SHR-1603注射液已在中国获批临床研究,拟用于恶性肿瘤的治疗。

中国药物临床试验登记与信息公示平台信息显示,SHR-1603注射液正在恶性肿瘤患者中开展一项1期临床研究,评估SHR-1603的安全性、耐受性,并观察初步的抗肿瘤疗效。

6、药品名称:HX009

靶点:PD-1/CD47

公司:杭州翰思生物

HX009是杭州翰思生物医药自主研发的一款同时靶向PD-1和CD47 的双特异抗体,可以通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。该药已在澳大利亚启动1期临床,并于2019年在中国获得一项临床默示许可,拟用于治疗血液恶性肿瘤、肝癌、非小细胞肺癌、晚期胃癌等多种恶性肿瘤。

7、药品名称:TTI-621、TTI-622

靶点:CD47

公司:Trillium Therapeutics Inc.

TTI-621和TTI-622是Trillium公司开发的两款针对CD47的免疫检查点抑制剂,都是SIRPa-Fc融合蛋白。不同之处在于,TTI-621是IgG1 Fc,TTI-622是IgG4 Fc。据Trillium公司公开信息,TTI-622的IgG4 Fc区与Fc受体的相互作用比IgG1更为有限,因此预计TTI-622会向巨噬细胞传递更适度的“吞噬”信号。此外,在体外研究中,TTI-622已表现出不能与人红细胞发生明显结合的特性。

目前,TTI-621正在开展两项临床研究:一项是在复发、难治性实体瘤和蕈样真菌病患者中开展的1期临床研究,另一项是在复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者开展的1a/b期临床试验。TTI-622正在晚期复发或难治性淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中开展一项1a/b期临床试验。

8、药品名称:SRF231

靶点:CD47

公司:Surface Oncology

SRF231是Surface Oncology公司开发的一款针对CD47靶点的候选新药,可通过阻断CD47信号使肿瘤细胞更容易受到巨噬细胞的攻击。临床前研究表明,无论是单一疗法还是联合治疗,SRF231都能与CD47高亲和力结合,在体外促进吞噬作用并杀死癌细胞,具有强大的抗肿瘤活性。此外,SRF231不会引起可检测到的红细胞凝集或吞噬,这是一个潜在的重要安全优势。Surface Oncology已在晚期实体和血液癌患者中启动了一项1期临床研究,评估SRF231的安全性和耐受性,这也是该公司启动的首个临床研究项目。

9、药品名称:OSE-172

靶点:CD47

公司:OSE Immunotherapeutics

OSE-172是OSE Immunotherapeutics公司开发一种靶向在骨髓谱系细胞中表达的SIRP-α(CD47受体)的单克隆抗体。在靶向SIRP-α时,OSE-172能阻止配体CD47结合并触发SIRP-α的细胞抑制效应。临床前研究显示,OSE-172在肿瘤微环境中具有抑制促肿瘤细胞同时激活抗肿瘤细胞的能力。

2018年4月,勃林格殷格翰和OSE Immunotherapeutics达成合作,在全球范围内共同开发OSE-172。目前,OSE-172(又名BI 765063)正在晚期实体肿瘤患者中开展1期临床研究,首例患者已于2019年6月完成给药。该研究旨在评价OSE-172在晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。

10、药品名称:TG-1801

靶点:CD47/CD19

公司:Novimmune SA

TG-1801是Novimmune公司研发的一种完全人源化的IgG1,可同时靶向CD47和CD19。TG-1801可有效提供抗B细胞肿瘤吞噬的活性,同时避免与之前靶向CD47通路药物相关的毒性问题。此外,CD47和CD19的共同靶向不仅增强了预期安全性,而且通过保留其IgG1 Fc的功能,TG-1801还可以诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC),提供抗肿瘤活性的第二机制。2018年,TG Therapeutics和Novimmune SA公司以达成合作,在全球范围内联合开发该双特异性抗体治疗B细胞恶性血液肿瘤领域的适应症。Clinicaltrials.gov网站信息显示,TG-1801正在B细胞淋巴瘤中开展一项1期临床研究。

11、药品名称:AO-176

靶点:CD47

公司:Arch Oncology

AO-176是Arch Oncology公司开发的一款针对CD47靶点的创新全人源化单克隆抗体。相较于其他同靶点抗体,AO-176具有高度差异化特征,有潜力提高其安全性和有效性。目前AO-176目前正在进行1期临床试验,用于治疗实体瘤患者。

12、药品名称:DSP107

靶点:CD47/41BB

公司:KAHR Medical

KAHR Medical公司的DSP107是一种由SIRPα(CD47受体)和T细胞上41BB受体的配体(41BBL)构成的双信号蛋白,它靶向CD47过度表达肿瘤,同时阻断巨噬细胞抑制信号并向肿瘤抗原特异性活化T细胞传递免疫共刺激信号。2019年9月,KAHR Medical已与罗氏(Roche)公司达成一项临床合作,评估DSP107联合罗氏的PD-L1阻断检查点抑制剂Tecentriq(atezolizumab)在现有免疫检查点抑制剂难以治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效,这项1/2期试验预计将于2020年下半年在美国开始。

13、药品名称:ALX148

靶点:CD47

公司:ALX Oncology

ALX148是ALX Oncology公司(原Alexo Therapeutics公司)开发的一种CD47检查点抑制剂,它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域,同时它的Fc结构域已经过改造,对Fcγ受体无活性,可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。在临床前模型中,ALX148通过Fc依赖性和独立机制阻断CD47,增强了检查点抑制剂和抗癌靶向抗体的活性。

根据该公司最近发布的数据,在ALX148与rituximab联合治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的1期临床试验中,NHL患者的客观缓解率(ORR)达到了43%,中位无进展生存期(PFS)达到了7.3个月。今年2月,ALX Oncology公司完成1.05亿美元C轮融资,以支持ALX148与其他抗癌疗法联合治疗实体瘤和血液癌症的2期临床开发。

除了上述产品外,还有一些公司的在研产品尚处于临床前研发阶段,例如Shattuck Labs开发的靶向CD47受体SIRPα和巨噬细胞表面的CD40L的双特异性抗体SL-172154,Hummingbird Bioscience公司的CD33/CD47双抗HMBD004,复宏汉霖的CD47抗体HLX24等等。

我们希望这些在研的以CD47为靶点的单抗或双抗研究顺利进行,并取得好的结果,早日惠及患者。

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