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科学家们能够纠正与该疾病相关的学习和记忆缺陷

在使用唐氏综合症(DS)的标准动物模型得出的令人惊讶的发现中,科学家们能够纠正与该疾病相关的学习和记忆缺陷-这种疾病是美国认知障碍和最常被诊断为染色体疾病的主要遗传原因- -使用针对人体对细胞应激反应的药物。

在2019年11月14日发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究中,由加州大学旧金山分校和贝勒医学院的研究人员领导的一个团队表明,与DS相关的某些智力障碍可能归因于该地区的蛋白质生产改变。大脑称为海马,对学习和长期记忆形成至关重要。

但是在为捕获人类唐氏综合症的遗传,行为和认知特征而设计的所谓Ts65Dn小鼠中,这些变化可以被撤销。当研究人员使用针对细胞关键应激反应途径之一的药物时,它们能够使蛋白质水平恢复正常,从而导致Ts65Dn小鼠典型的认知缺陷消失。

研究人员说,尽管人们通常认为DS的认知特征是不可逆的,但这些发现表明,使用相似的化合物可以改善人DS的认知功能。

研究唐氏综合症的新方法

由于DS是由21号染色体的额外复制引起的,因此科学家通常通过遗传学的角度研究这种疾病,主要集中在多余染色体破坏正常基因活性的方式上。但是在这项新研究中,科学家们并没有将他们的努力局限于基因和染色体,而是将目光投向了DS中“蛋白稳定”(细胞蛋白质制造和质量控制机制的技术术语)的很大程度上未曾探索的作用。

“绝大多数研究领域集中在21号染色体上的单个基因上,以找出哪些基因与唐氏综合症及其病理有因果关系。我们的方法不同。我们试图揭示蛋白稳态失调与DS之间的联系,”加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学教授,这项新研究的共同作者彼得·沃尔特博士说。

沃尔特与贝勒医学院神经科学教授莫罗·科斯塔·马蒂奥利(Mauro Costa-Mattioli)合作,率领这项新研究。贝洛尔医学院的神经科学教授目前是沃尔特实验室的客座教授,这要归功于UCSF主席奖。

为了确定可能导致DS的蛋白稳态问题,研究人员转向了一种常见的小鼠模型,该模型捕获了定义该综合征人型的大多数染色体,发育和认知异常。

研究人员使用多核糖体分析技术,该技术可以使科学家对正在运行的细胞蛋白质工厂进行详细的快照,研究人员发现,DS小鼠海马中的蛋白质生产减少了多达39%,促使他们询问为什么还要额外复制基因可能导致蛋白质产量下降。

唐氏综合症中认知功能受损对责备的应激反应

研究人员发现DS小鼠中的海马细胞激活了所谓的综合应激反应(ISR),这是一种生物电路,可以检测出什么时候出现了问题-例如,在DS中存在额外的染色体-并且进行保护性反应,激活机器以降低蛋白质产量。

“细胞不断监测自身的健康状况。发生问题时,细胞会通过减少蛋白质含量来做出反应,这通常是对细胞应激的良好反应。但是您需要蛋白质合成来实现更高的认知功能,因此当蛋白质合成减少时,您会发现记忆形成的病理。” Walter说。

支持这些结果的科学家还发现,ISR也被DS患者的脑组织的死后样本激活。通过一次纯净的运气,研究人员能够从患有DS的人那里获得组织样本,其中一些细胞携带了预期的21号染色体的第三份拷贝,而其他细胞则在遗传上是正常的-但是,ISR仅活跃在具有额外染色体的细胞中。

综上所述,这些发现强烈表明,ISR与某些DS症状有关,甚至可能与其相关。

尽管ISR可以被四种不同的酶激活,但是科学家发现只有一种名为PKR的酶参与了DS海马细胞中ISR的激活。通过阻断PKR的活性,他们能够阻止ISR活化并逆转DS小鼠大脑中观察到的蛋白质产量下降。但更令人印象深刻的是,研究人员发现,阻断ISR还可显着改善这些小鼠的认知功能。

阻止压力反应可改善记忆力和学习能力

研究人员采用了三种不同的方法来降低ISR活性-删除PKR基因,使用一种抑制PKR活性的药物,最后使用一种经过安全研究的安全药物ISRIB来激活与蛋白质直接竞争的蛋白质制造机制。 ISR努力关闭蛋白质生产。三种不同的记忆和学习测试证明,这三种方法均在认知方面取得了显着改善。

重要的是,这些变化既是生理上的,也是行为上的。给予ISR抑制剂的DS小鼠在突触(神经细胞之间与学习相关的位置发生改变)的突触处显示出改善的功能。实际上,ISR活性被阻断后,DS小鼠的大脑所传递的抑制信号就会减少,这会使大脑更难学习和形成新的长期记忆。

尽管研究的结果非常有希望,但Walter告诫说,在这一领域还有很多事情需要研究。尽管如此,这些发现仍是迈向寻找可改善DS患者生活和整体健康状况的重要的第一步,这种疾病通常被认为无法治愈。

沃尔特说:“我们从一个看起来毫无希望的情况开始。”“没人想到有什么办法可以做。但是我们可能已经击中了金子。”

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