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针对肠内蛋白质以减慢帕金森氏症的临床试验

肠道中产生的α-突触核蛋白蛋白聚集体可能在帕金森氏病(PD)的发展中起关键作用。研究人员正在测试一种假设,即通过使用一种可以抑制细胞内α-突触核蛋白聚集的化合物靶向肠道神经系统,他们可以在短期内恢复肠道功能,并可能长期减缓中枢神经系统的逐步恶化术语。

高级作者迈克尔·扎斯洛夫(Michael Zasloff)解释说:“越来越多的证据表明,PD可能始于肠道。”“概念是,α-突触核蛋白蛋白的聚集体被认为在疾病中起关键作用,出现在肠道神经系统(ENS)内,并沿周围神经向上传播至中枢神经系统(CNS),并最终导致炎症和大脑部分破坏。因此,针对ENS中α-突触核蛋白聚集物的形成可能减慢疾病的进展。”

突触核蛋白是肠神经遇到感染时产生的防御蛋白之一。例如,在患有急性细菌性胃肠道(GI)感染的儿童中,肠神经会产生α-突触核蛋白。在经历了肠道移植并容易发生胃肠道感染的儿童中,研究人员表明,肠道神经元在急性病毒感染时开始产生α-突触核蛋白,并且这种感染的持续时间长达数月,可以长期保护神经细胞。时间。在神经细胞内,α-突触核蛋白可以包裹入侵的病毒并破坏其复制。它也可以附着在含有神经递质的小囊泡上,并从与它们搭便车的神经细胞中释放出来。一旦在外面,它可以吸引周围组织的保护性免疫细胞。

来自我们实验室和其他实验室的最新数据表明,α-突触核蛋白在病毒和细菌感染的环境中被诱导,并通过保护ENS,通过提醒适应性免疫系统和通过在CNS发生之前先发防御CNS而发挥免疫功能。第一作者Denise Barbut指出。“在慢性胃肠道感染或肠屏障功能受损的情况下,当α-突触核蛋白的表达超过其清除率时,α-突触核蛋白的神经毒性聚集体会在ENS中形成破坏性聚集体,并进入中枢神经系统。”

为了确定在肠神经元内靶向α-突触核蛋白是否可能帮助PD患者,Barbut,Zasloff及其同事目前正在使用名为ENT-01(Enterin Inc.)的化合物进行临床试验。ENT-01是角鲨胺的合成衍生物,角鲨胺是Zasloff最初从狗鱼胆汁中分离出来的化合物。它取代了神经细胞膜上的α-突触核蛋白,并恢复了肠神经元的正常电活动。研究人员于2018年在PD患者中完成了50名患者的2a期研究(RASMET),该研究纠正了80%以上参与者的便秘,并为每位患者调高剂量直至获得反应。便秘是PD的常见症状。

根据Barbut的说法,“ RASMET研究表明,尽管长期以来便秘可能提示,ENS在PD患者中并非不可逆转地受损。我们相信,这是人类神经退行性过程逆转的第一个证明。除了肠道症状,还观察到了运动和非运动症状(如幻觉,抑郁和认知功能)的可能益处。

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