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原创 | 肿瘤治疗总任务

肿瘤治疗的核心任务并非杀死大部分肿瘤细胞,而是控制转移肿瘤的发生和增长。一个肿瘤细胞不可怕、一堆肿瘤细胞也不可怕,可怕的是肿瘤细胞的转移。如同控制新冠传染,一个小区即使有几千人感染也并不威胁整座城市,但如果这些人分散到城市各个角落那就很难控制了。多数(70-90%)肿瘤患者死亡时有转移,不一定全是因果关系但现在认为肿瘤转移是决定生死的一个关键事件。

药源解析

肿瘤发生过程大概是是这样的。一个积累了足够变异的细胞获得了增长优势,开始无纪律分裂。不仅增长失控,这些细胞的基因组也不稳定、后代异质性高。即使HER2抗体这样最成功的实体瘤药物在HER2高表达患者也只有25%应答。在某个阶段、某个特定基因组成的肿瘤细胞修炼到可以在远端生存,离开原位到其它组织发展、成为转移。我们对这两个“某个“的理解现在还是一团麻,同样不清楚的是转移发生前新大陆的环境必须有什么变化才能接纳转移肿瘤。因为生存环境不同和原位肿瘤本来就每个细胞各不相同,所以转移肿瘤与原位肿瘤性质可能有巨大差异。能杀伤原位肿瘤的药物不一定对转移肿瘤有效,反之亦然。所以肿瘤治疗的理想状态是在未转移阶段诊断,药物首先要有效控制转移、其次才是控制原发肿瘤。

但现在肿瘤药物的开发和评价主要看的是能否在实验动物抑制肿瘤发生和原位肿瘤增长,在患者能否根据RECIST或iRECIST标准缩小肿瘤。只有通过这两个标准的药物才会进入三期临床看对患者生存和生活质量的改善。新产品一般都是从末线开始,转移肿瘤有效才向维持疗法、新维持疗法推进。转移患者的肿瘤性质和标准疗法与早期肿瘤不同,决定了风险收益评价也不同,疗效、耐受性的此消彼长令晚期药物进入早期治疗的成功率很低。更微妙的是有些肿瘤杀伤药物会激活增生和转移机制,肿瘤杀伤诱导增生是个已知现象。

这个主流模式显然不是为了优化抑制肿瘤转移这个核心总任务,而是因为现在的技术更容易把这个路线从头走到尾。当然制药业也在开发抑制转移药物,但因为还在目前的开发框架下目前尚无成功案例。最有名的是MMP抑制剂,临床前效果不错、但对晚期患者无效而对早期患者又太毒。当然这也是一类高难靶点,需要异羟肟酸分子弹头或共价化合物。骨转移是进展最好的领域,骨质疏松药物双膦酸在乳腺癌的治疗曾引起业界极大兴趣、但后来因失败一个三期临床而作罢。RANKL抗体Denosumab也延缓骨转移、但最后并未转化成生存优势。

现在有几十个不同机理药物在临床前研究中,主要是根据晚期肿瘤患者过度表达的一些与细胞迁移等功能相关的基因。但这显然只是一个粗糙线索,更重要的是即使靶点正确现在的评价体系也无法遴选出成功药物。虽然现在有一些临床前模型,包括来自转移患者的PDX和诱导癌变的高度转移小鼠肿瘤如4T1,但总的来说还无法可靠模拟临床肿瘤转移过程。很多肿瘤的远端潜伏期很长、可以达到几年几十年,有些早期肿瘤如肺癌可能发现时已有转移、因为多数手术后复发发生在远端。理想的模型应该是原位、免疫健全。转移动力学要与人体类似、需要几个月而不是几天就发生,但这时原位肿瘤大小可能早已超过动物承受能力。以转移为终点的临床开发也同样有很多挑战,包括技术和经济问题。最近Opdivo在三阴性乳腺癌显示可以延长浸润生存期,但这类疗效能否转化成生存优势需要一个亚型一个亚型地建立。

肿瘤治疗的目标非常明确,就是延长生命改善生活质量。但肿瘤是一类非常复杂的疾病,理性设计新药对抗肿瘤的看家功夫短时间内难以实现。多样化进入临床新药的分子机制、关注对转移相关分子标记的影响可能是最高效的策略。运气光顾有准备的人,有准备的人也需要运气的光顾。新药发现的历史本来就是一部歪打正着的乌龙史。

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