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发现可纠正导致免疫驱动性肠道渗漏的基因缺陷的药物

加州大学河滨分校-由生物医学科学家Declan F. McCole领导的一组研究人员在加利福尼亚大学河滨分校发现,托法替尼也被称为Xeljanz,并被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。修复肠道通透性缺陷。

医学院医学院生物医学科学教授麦考尔说:“我们的工作可以帮助更好地识别对这种药物有更好反应的患者。”

研究结果发表在《克罗恩氏和结肠炎杂志》上。

溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病,大约影响一百万美国人,是大肠的慢性病,​​结肠壁发炎且渗漏。

肠上皮细胞是单层细胞,在人类健康中起着至关重要的作用,它提供了屏障,同时还允许营养物质和水的吸收。肠道上皮细胞对于调节免疫功能,与肠道菌群进行通讯以及保护肠道免受病原体感染至关重要,所有这些关键取决于完整的上皮屏障。人体最大的免疫细胞库位于上皮细胞层正下方。

本研究是McCole实验室最近发表的两项研究的后续研究。在2019年12月发表的第一项研究中,研究人员使用细胞培养模型系统显示了tofacitinib可以直接作用于肠道内的上皮细胞,以纠正发炎时这些细胞的屏障特性的缺陷。于2020年7月发表的第二项研究表明,“蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型”或PTPN2基因的功能丧失突变破坏了上皮细胞与巨噬细胞(一种白血球)之间的正常有益相互作用。细胞构成肠道免疫细胞的重要组成部分-并增加肠道渗漏。

在这项新研究中,作者显示托法替尼可以逆转由PTPN2活性丧失引起的小鼠肠道渗漏。到目前为止,托法替尼对动物模型中肠屏障功能的影响尚不清楚。

McCole解释说,肠道通透性的增加-或渗漏-是炎症性肠病的特征,并且在促进炎症中起关键作用。他的团队还在系统中测试了tofacitinib,该系统中人肠上皮细胞系和巨噬细胞中PTPN2的表达降低,然后一起培养以研究其对上皮通透性的影响。该团队还研究了仅由于巨噬细胞中的PTPN2去除而导致肠道泄漏增加的小鼠。研究人员发现托法替尼修复了细胞培养系统和小鼠体内炎症诱导的通透性缺陷。

McCole说:“ PTPN2功能丧失突变的患者患肠炎的风险增加。”“我们的工作增进了我们对这种药物如何用于治疗溃疡性结肠炎的理解,并建议在PTPN2基因中功能丧失突变的患者可能对托法替尼有更好的反应。这可能有助于改善药物治疗针对特定靶点的靶向性组患者。”

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