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研究人员研究了一种重要的膜蛋白

Tularemia是一种罕见但通常致命的疾病。它是由地球上最具侵略性的病原体之一-弗朗西斯菌tularensis引起的。由各种动物和昆虫运输的微生物能够通过多种途径进入并攻击人体,从而导致不同的症状和严重程度。

对Tularemia的了解仍然很少,并且尚无针对该疾病的安全有效的疫苗。Tularensis的极强杀伤力及其被雾化的潜力也使其成为生物武器的候选者,从而增加了对该疾病的认识和开发有效治疗的紧迫性。

在一项新的研究中,应用结构发现生物设计中心的研究人员研究了一种重要的膜蛋白,该蛋白负责细菌感染人体并引起疾病的巨大能力。借助位于斯坦福州SLAC国家加速器实验室的X射线自由电子激光或XFEL(一种强大的大型X射线加速器),对这种致病因子Flpp3进行了前所未有的详细检查。

XFEL技术使用出色且极短的X射线闪光来探测Flpp3的结晶样品,从而揭示了该蛋白的详细结构,这是前所未有的。通过将XFEL实验收集的结构信息与以前使用NMR进行的结构分析相比较,研究人员开发了Flpp3精细形式的更完整模型。(先前的研究表明,当禁用编码Flpp3的基因时,土拉弗朗西斯菌病原体的作用会大大降低。)

科学家希望最终利用这些信息来开发能够破坏该蛋白的毒力特性并预防Tularemia的靶向药物。了解的进步还可以帮助科学家将来开发出有效的疫苗来对抗这种疾病。目前,仅存在针对鼠疫的减毒活疫苗,并且与这种方法相关的感染风险和免疫力不足已阻止在美国使用此类疫苗。

生物设计研究员James Zook博士与应用结构发现生物设计中心的Petra Fromme教授和Abhishek Singharoy教授共同领导了这项新研究。与他同行的还有国际同事,包括来自法国格勒诺布尔的DESY,SLAC,阿斯利康,欧洲分子生物学实验室的研究人员。

应用结构发现中心主任Petra Fromme解释了结果的重要性:“这项研究首次将最先进的XFEL技术与NMR和分子建模相结合,以揭示Flpp3的大构象空间。这项重要的蛋白质在XFEL和NMR结构中揭示了细菌致病力的不同构象,从而显示了Flpp3的高度动态特性,这项研究令人兴奋,因为它表明非常不同的构象共存并在生理条件下相互转化。”

可视化毒力

利用NMR的详细结构数据和对Tularemia毒力因子的新XFEL分析,研究人员确定了Flpp3的潜在抑制剂。该信息是从包含药物片段结构的可用虚拟库中获得的。接下来,一种基于物理学的建模方法,称为分子动力学(MD),提供了有关毒力相关蛋白中原子和分子的波动和构象变化的详细信息,有助于研究人员更准确地了解Flpp3的结构和行为。

这项新研究的合著者Biodesign研究人员Debra Hansen博士说:“这项工作提供了导致Tularemia的细菌的一种重要毒力因子的几种原子分解结构。”鉴定出的蛋白质构型将有助于研究人员通过靶向和抑制Flpp3来进行基于结构的药物设计,这种药物可有效对抗难治性疾病。

正如合著者和生物设计研究人员Abhishek Singharoy博士所解释的那样,该研究是值得注意的,因为它是首次通过系列飞秒X射线晶体学和NMR发现的蛋白质构象柔韧性的研究之一,并已通过分子动力学(MD)模拟得到证实。

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